Osimertinib en lokaal ablatieve radiotherapie bij patiënten met synchrone oligo-gemetastaseerde EGFR-mutant NSCLC (STEREO) (STEREO)

Het richten op de mutatie van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) heeft de behandeling van gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) fundamenteel veranderd.

Verschillende gerandomiseerde fase III-onderzoeken hebben TKI's van de eerste generatie (erlotinib of gefitinib) of tweede generatie (afatinib) op EGFR gericht vergeleken met standaard op platina gebaseerde chemotherapie en alle rapporteerden significant verbeterde objectieve responspercentages (ORR) en progressievrije overleving (PFS). ). Voor patiënten met ontwikkeling van TKI-resistentie door T790M-mutatie, het resistentiemechanisme bij ongeveer 50% van de patiënten, is osimertinib superieur in vergelijking met op platina gebaseerde chemotherapie met significante en klinisch relevante verbeterde ORR en PFS. Onlangs rapporteerde de FLAURA-studie verbeterde PFS van osimertinib vergeleken met TKI van de eerste generatie (erlotinib of gefitinib) voor onbehandelde EGFRmutant gevorderde NSCLC, zonder verschillen in ORR. Bij langere follow-up werd eerstelijns osimertinib ook geassocieerd met verbeterde overleving.

Integratie van lokale therapie in een multimodaliteitsbehandeling is een veelbelovende strategie om de beperkingen van alleen op EGFR gerichte TKI's te overwinnen, ondanks patiënten die lijden aan een gemetastaseerd ziektestadium. Dit is gebaseerd op de observaties dat ziekteprogressie onder EGFR-gerichte TKI het vaakst voorkomt op de oorspronkelijke plaatsen van metastatische ziekte en dat de meerderheid van de patiënten ziekteprogressie vertoont in een beperkt aantal metastatische laesies, een situatie gedefinieerd als oligoprogressie. Al Halabi et al. rapporteerde in een reeks van 49 patiënten dat 47,0%, 32,6% en 20,4% van de patiënten origineel sitefalen ontwikkelden, gecombineerd origineel site- en remote sitefalen en remote sitefalen als eerste progressie van de ziekte naar EGFR-gerichte TKI. De grootte van de primaire tumor was de belangrijkste voorspeller voor het falen van de oorspronkelijke locatie. Li et al. rapporteerde ongeveer 266 patiënten die werden behandeld met eerstelijns TKI gericht op EGFR en ziekteprogressie werd gemeld op oorspronkelijke en verre locaties bij respectievelijk 39% en 61%. Guo et al. gerapporteerde ziekteprogressie op oorspronkelijke locaties, gecombineerde oorspronkelijke en verre locaties en verre locaties op respectievelijk 50%, 28% en 22%. Bijgevolg lijken EGFR-gerichte TKI's minder effectief bij het beheersen van plaatsen van macroscopische ziekte, waar resterende kankercellen uiteindelijk weerstand krijgen en de bron worden van verdere ziekteprogressie.

Vroegtijdige, op beeldvorming gebaseerde detectie van oligoprogressieve ziekteplaatsen en hun lokale ablatie in combinatie met voortzetting van TKI is één strategie om deze ontwikkeling van resistentie tegen te gaan: gemetastaseerde plaatsen met verworven resistentie tegen op EGFR gerichte TKI worden uitgeroeid door lokaal ablatieve behandeling, ongeacht het onderliggende resistentiemechanisme , terwijl niet-progressieve en EGFR-gevoelige sites voortdurend worden aangevallen en gecontroleerd door TKI-therapie. Deze gecombineerde modaliteitsstrategie heeft veelbelovende resultaten opgeleverd in verschillende retrospectieve studies, waaronder een recente Zwitserse cohortstudie, waar lokaal ablatieve behandeling toegevoegd aan voortzetting van osimertinib bij oligoprogressieve T790M-mutant NSCLC-patiënten werd geïdentificeerd als de interventie die de algehele overleving (OS) verlengde. Een gerandomiseerde fase II-studie test momenteel deze hypothese van lokaal ablatieve radiotherapie voor oligoprogressieve driver-gemuteerde NSCLC-patiënten (NCT03256981); beoordeling van vloeibare biopsie voor responsevaluatie is een belangrijk translationeel eindpunt om patiënten met residuele resistente ziekte te identificeren na lokaal ablatieve behandeling.

De strategie van lokale uitroeiing van oligoprogressieve ziekte heeft echter de beperking dat beeldvorming alleen de ontwikkeling van resistentie kan detecteren wanneer dit zich al heeft vertaald in macroscopisch progressieve ziekte. Systemische verspreiding van resistente ziekte voorbij de oorspronkelijke plaatsen van verworven resistentieontwikkeling kan dan al hebben plaatsgevonden, wat wordt ondersteund door de bevinding dat de meerderheid van de patiënten verdere ziekteprogressie ontwikkelt na lokaal ablatieve behandeling. Bijgevolg is er een sterke grondgedachte voor het vroegtijdig richten op lokale ziekteplaatsen met een hoog risico op het ontwikkelen van verworven EGFR-resistentie, voordat progressie op basis van beeldvorming zich heeft ontwikkeld. Deze strategie wordt ondersteund door retrospectieve gegevens van patiënten met hersenmetastasen, waarbij vroege radiochirurgie in combinatie met op EGFR gerichte TKI de OS verbeterde in vergelijking met alleen op EGFR gerichte TKI en vertraagde radiotherapie op het moment van ziekteprogressie (HR 0,39, 46 maanden versus 25 maanden) . De hypothese van voorafgaande SBRT wordt ondersteund door een recente gerandomiseerde fase III-studie van patiënten met oligo-gemetastaseerd EGFR-gemuteerd NSCLC die werden behandeld met EGFR-TKI's van de eerste generatie, gepresenteerd op ASCO 2020, die een PFS- en OS-voordeel aantoonden voor vroeg gebruik van SBRT in vergelijking met systeemtherapie alleen. Deze studie wordt echter beperkt door het gebruik van alleen TKI's van de eerste generatie, en vooral door chemotherapie als verplichte tweedelijnsbehandeling.

De waarde van gecombineerde modaliteit systemische therapie met lokaal ablatieve therapie voor oligo-metastatische NSCLC is onlangs geëvalueerd in verschillende gerandomiseerde studies. Alle onderzoeken rapporteerden een significante en klinisch relevante verbeterde OS of PFS voor het toevoegen van lokale ablatieve therapie aan de standaardbehandeling van systemische therapie. Deze onderzoeken includeerden echter slechts zeer weinig NSCLC-patiënten met activerende driver-mutaties en het voordeel van het vooraf toevoegen van lokale radiotherapie zou kleiner of groter kunnen zijn in deze NSCLC-patiëntenpopulatie met activerende driver-mutaties en behandeling met TKI's: kleiner vanwege de hogere systemische werkzaamheid van TKI's in vergelijking met chemotherapie of groter omdat het voordeel van lokale behandeling het duidelijkst zou kunnen worden als potentiële microscopische ziekte met succes onder controle wordt gehouden door TKI's.

Bijgevolg is er een klinische noodzaak om lokale ablatieve therapie te evalueren bij oligo-gemetastaseerde EGFR-mutante NSCLC-patiënten en tegelijkertijd is er een sterke reden dat deze populatie in het bijzonder baat zou kunnen hebben bij een gecombineerde modaliteitsbehandeling: het voordeel van lokaal ablatieve therapie zal naar verwachting het grootst zijn in situaties van effectieve systemische therapieën om lokaal onbehandelde microscopische ziekte onder controle te houden, wat geldt voor EGFR-targeting.