Osimertinib y radioterapia localmente ablativa en pacientes con CPNM con mutación en EGFR oligometastásico sincrónico (STEREO) (STEREO)

La mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ha cambiado fundamentalmente el tratamiento del carcinoma de pulmón de células no pequeñas metastásico (NSCLC).

Varios estudios aleatorizados de fase III han comparado los TKI dirigidos al EGFR de primera generación (erlotinib o gefitinib) o de segunda generación (afatinib) con la quimioterapia estándar basada en platino y todos informaron tasas de respuesta objetiva (ORR) y supervivencia libre de progresión (SLP) significativamente mejoradas. ). Para los pacientes con desarrollo de resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa por la mutación T790M, que es el mecanismo de resistencia en aproximadamente el 50 % de los pacientes, osimertinib es superior en comparación con la quimioterapia basada en platino con una mejora significativa y clínicamente relevante en la ORR y la SLP. Recientemente, el estudio FLAURA informó una mejor SLP de osimertinib en comparación con TKI de primera generación (erlotinib o gefitinib) para NSCLC avanzado con mutación de EGFR no tratado, sin diferencias en la ORR. En un seguimiento más prolongado, el osimertinib de primera línea también se asoció con una mejor supervivencia.

La integración de la terapia local en un tratamiento multimodal es una estrategia prometedora para superar las limitaciones de los TKI dirigidos a EGFR solos, a pesar de que los pacientes sufren una etapa metastásica de la enfermedad. Esto se basa en las observaciones de que la progresión de la enfermedad con TKI dirigidos al EGFR ocurre con mayor frecuencia en los sitios originales de la enfermedad metastásica y que la mayoría de los pacientes muestran progresión de la enfermedad en un número limitado de lesiones metastásicas, una situación definida como oligoprogresión. Al-Halabi et al. informaron en una serie de 49 pacientes que el 47,0 %, el 32,6 % y el 20,4 % de los pacientes desarrollaron falla en el sitio original, falla combinada en el sitio original y en el sitio distante y falla en el sitio distante como primera progresión de la enfermedad a TKI dirigidos contra EGFR. El tamaño del tumor primario fue el predictor más significativo del fracaso del sitio original. Li et al. informó acerca de 266 pacientes tratados con ITC de primera línea dirigidos a EGFR y se informó progresión de la enfermedad en sitios originales y distantes en 39% y 61%, respectivamente. Guo et al. reportaron progresión de la enfermedad en sitios originales, sitios originales y distantes combinados y sitios distantes en 50%, 28% y 22%, respectivamente. En consecuencia, los TKI dirigidos contra EGFR parecen menos efectivos para controlar los sitios de enfermedad macroscópica, donde las células cancerosas residuales finalmente adquieren resistencia y se convierten en la fuente de una mayor progresión de la enfermedad.

La detección temprana basada en imágenes de sitios de enfermedad oligoprogresiva y su ablación local combinada con la continuación de TKI es una estrategia para superar este desarrollo de resistencia: los sitios metastásicos con resistencia adquirida a TKI dirigidos a EGFR se erradican mediante tratamiento ablativo local, independientemente del mecanismo de resistencia subyacente. , mientras que los sitios que no progresan y los sensibles al EGFR están continuamente dirigidos y controlados por la terapia con TKI. Esta estrategia de modalidad combinada ha mostrado resultados prometedores en varios estudios retrospectivos, incluido un estudio de cohorte suizo reciente, donde el tratamiento ablativo local agregado a la continuación de osimertinib en pacientes con NSCLC con mutación T790M oligoprogresiva se identificó como la intervención que prolongó la supervivencia general (SG). Actualmente, un ensayo aleatorizado de fase II está probando esta hipótesis de radioterapia localmente ablativa para pacientes con NSCLC con mutación conductora oligoprogresiva (NCT03256981); la evaluación de la biopsia líquida para la evaluación de la respuesta es un criterio de valoración traslacional importante para identificar a los pacientes con enfermedad residual resistente después del tratamiento localmente ablativo.

Sin embargo, la estrategia de erradicación local de la enfermedad oligoprogresiva tiene la limitación de que las imágenes solo pueden detectar el desarrollo de resistencia cuando esto ya se ha traducido en una enfermedad macroscópicamente progresiva. Es posible que ya se haya producido la diseminación sistémica de la enfermedad resistente más allá de los sitios iniciales de desarrollo de la resistencia adquirida, lo que está respaldado por el hallazgo de que la mayoría de los pacientes desarrollan una mayor progresión de la enfermedad después del tratamiento ablativo local. En consecuencia, existe una sólida justificación para la focalización temprana en los sitios locales de la enfermedad con alto riesgo de desarrollar resistencia adquirida a EGFR, antes de que se desarrolle la progresión basada en imágenes. Esta estrategia está respaldada por datos retrospectivos de pacientes con metástasis cerebrales, donde la radiocirugía temprana combinada con TKI dirigido a EGFR mejoró la SG en comparación con TKI dirigido a EGFR solo y retrasó la radioterapia en el momento de la progresión de la enfermedad (HR 0,39, 46 meses frente a 25 meses) . La hipótesis de la SBRT inicial está respaldada por un reciente ensayo aleatorizado de fase III de pacientes con NSCLC oligometastásico con mutación en EGFR tratados con TKI de EGFR de primera generación presentado en ASCO 2020, que demostró un beneficio en la SLP y la SG para el uso temprano de SBRT en comparación con terapia sistémica sola. Sin embargo, este estudio está limitado por el uso exclusivo de TKI de primera generación, y especialmente por la quimioterapia como tratamiento obligatorio de segunda línea.

El valor de la terapia sistémica de modalidad combinada con la terapia localmente ablativa para el NSCLC oligometastásico se evaluó recientemente en varios ensayos aleatorios. Todos los estudios informaron una mejor SG o SLP significativa y clínicamente relevante al agregar la terapia de ablación local a la terapia sistémica estándar de atención. Sin embargo, estos estudios incluyeron solo a muy pocos pacientes con NSCLC con mutaciones impulsoras activadoras y el beneficio de agregar radioterapia local inicial podría ser menor o mayor en esta población de pacientes con NSCLC con mutaciones impulsoras activadoras y tratamiento con TKI: menor debido a la mayor eficacia sistémica de los TKI en comparación con la quimioterapia o más grande porque el beneficio del tratamiento local podría volverse más evidente si la enfermedad microscópica potencial se controla con éxito con los TKI.

En consecuencia, existe una necesidad clínica de evaluar la terapia de ablación local en pacientes con NSCLC con mutación en EGFR oligometastásico y, al mismo tiempo, una razón sólida de que esta población podría beneficiarse en particular de un tratamiento de modalidad combinada: se espera que el beneficio de la terapia de ablación local sea mayor en situaciones de terapias sistémicas efectivas para controlar enfermedades microscópicas no tratadas localmente, lo cual es cierto para la orientación de EGFR.