Osimertinib e radioterapia localmente ablativa in pazienti con NSCLC sincrono oligo-metastatico con mutazione dell'EGFR (STEREO) (STEREO)

Mirare alla mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) ha cambiato radicalmente il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (NSCLC).

Diversi studi randomizzati di fase III hanno confrontato i TKI di prima generazione (erlotinib o gefitinib) o di seconda generazione (afatinib) mirati all'EGFR con la chemioterapia standard a base di platino e tutti hanno riportato tassi di risposta obiettiva (ORR) e sopravvivenza libera da progressione (PFS) significativamente migliorati ). Per i pazienti con sviluppo di resistenza ai TKI dovuto alla mutazione T790M, che è il meccanismo di resistenza in circa il 50% dei pazienti, osimertinib è superiore rispetto alla chemioterapia a base di platino con ORR e PFS migliorate significative e clinicamente rilevanti. Recentemente, lo studio FLAURA ha riportato un miglioramento della PFS di osimertinib rispetto al TKI di prima generazione (erlotinib o gefitinib) per il NSCLC avanzato con mutazione dell'EGFR non trattato, senza differenze nell'ORR. In un follow-up più lungo, anche osimertinib di prima linea è stato associato a una migliore sopravvivenza.

L'integrazione della terapia locale in un trattamento multimodale è una strategia promettente per superare i limiti dei soli TKI mirati all'EGFR, nonostante i pazienti soffrano di uno stadio metastatico della malattia. Ciò si basa sulle osservazioni che la progressione della malattia sotto TKI mirato all'EGFR si verifica più frequentemente nei siti originali della malattia metastatica e che la maggior parte dei pazienti mostra la progressione della malattia in un numero limitato di lesioni metastatiche, una situazione definita come oligoprogressione. Al-Halabi et al. riportato in una serie di 49 pazienti che il 47,0%, il 32,6% e il 20,4% dei pazienti hanno sviluppato insufficienza del sito originale, insufficienza combinata del sito originale e del sito distante e insufficienza del sito distante come prima progressione della malattia verso TKI mirato all'EGFR. La dimensione del tumore primario era il predittore più significativo per il fallimento del sito originale. Li et al. riportato circa 266 pazienti trattati con TKI di prima linea mirati all'EGFR e la progressione della malattia è stata segnalata nei siti originali e distanti rispettivamente nel 39% e nel 61%. Guo et al. hanno riportato la progressione della malattia nei siti originali, combinando siti originali e distanti e siti distanti rispettivamente nel 50%, 28% e 22%. Di conseguenza, i TKI mirati all'EGFR sembrano meno efficaci nel controllare i siti della malattia macroscopica, dove le cellule tumorali residue alla fine acquisiscono resistenza e diventano la fonte di un'ulteriore progressione della malattia.

Il rilevamento precoce basato sull'imaging dei siti della malattia oligoprogressiva e la loro ablazione locale combinata con la continuazione del TKI è una strategia per superare questo sviluppo di resistenza: i siti metastatici con resistenza acquisita al TKI mirato all'EGFR sono sradicati dal trattamento ablativo locale, indipendentemente dal meccanismo di resistenza sottostante , mentre i siti non progressivi e sensibili all'EGFR sono continuamente presi di mira e controllati dalla terapia con TKI. Questa strategia di modalità combinata ha mostrato risultati promettenti in diversi studi retrospettivi, tra cui un recente studio di coorte svizzero, in cui il trattamento ablativo locale aggiunto alla continuazione di osimertinib nei pazienti con NSCLC con mutazione T790M oligoprogressiva è stato identificato come l'intervento che ha prolungato la sopravvivenza globale (OS). Uno studio randomizzato di fase II sta attualmente testando questa ipotesi di radioterapia localmente ablativa per pazienti con NSCLC con driver oligoprogressivo mutato (NCT03256981); la valutazione della biopsia liquida per la valutazione della risposta è un importante endpoint traslazionale per identificare i pazienti con malattia resistente residua dopo il trattamento localmente ablativo.

Tuttavia, la strategia di eradicazione locale della malattia oligoprogressiva ha il limite che l'imaging può rilevare lo sviluppo di resistenza solo quando questo si è già tradotto in malattia macroscopicamente progressiva. La diffusione sistemica della malattia resistente oltre i siti iniziali dello sviluppo della resistenza acquisita potrebbe quindi essersi già verificata, il che è supportato dalla scoperta che la maggior parte dei pazienti sviluppa un'ulteriore progressione della malattia dopo il trattamento localmente ablativo. Di conseguenza, esiste una forte motivazione per il targeting precoce dei siti locali della malattia ad alto rischio per lo sviluppo della resistenza acquisita all'EGFR, prima che si sviluppi la progressione basata sull'imaging. Questa strategia è supportata da dati retrospettivi di pazienti con metastasi cerebrali, in cui la radiochirurgia precoce combinata con TKI mirato all'EGFR ha migliorato l'OS rispetto al solo TKI mirato all'EGFR e la radioterapia ritardata al momento della progressione della malattia (HR 0,39, 46 mesi vs 25 mesi) . L'ipotesi di SBRT iniziale è supportata da un recente studio randomizzato di fase III su pazienti con NSCLC con mutazione EGFR oligo-metastatica trattati con TKI EGFR di prima generazione presentato all'ASCO 2020, che ha dimostrato un beneficio in termini di PFS e OS per l'uso precoce di SBRT rispetto a sola terapia sistemica. Tuttavia, questo studio è limitato dall'uso dei soli TKI di prima generazione, e in particolare dalla chemioterapia come trattamento obbligatorio di seconda linea.

Il valore della terapia sistemica in modalità combinata con terapia localmente ablativa per il NSCLC oligo-metastatico è stato recentemente valutato in diversi studi randomizzati. Tutti gli studi hanno riportato un miglioramento della OS o della PFS significativamente e clinicamente rilevante per l'aggiunta della terapia ablativa locale alla terapia sistemica standard. Tuttavia, questi studi includevano solo pochissimi pazienti con NSCLC con mutazioni attivanti del driver e il vantaggio dell'aggiunta della radioterapia locale iniziale potrebbe essere minore o maggiore in questa popolazione di pazienti con NSCLC con mutazioni attivanti del driver e trattamento con TKI: minore a causa della maggiore efficacia sistemica dei TKI rispetto alla chemioterapia o maggiore perché il beneficio del trattamento locale potrebbe diventare più evidente se la potenziale malattia microscopica viene controllata con successo dai TKI.

Di conseguenza, vi è la necessità clinica di valutare la terapia localmente ablativa nei pazienti con NSCLC oligo-metastatico con mutazione dell'EGFR e contemporaneamente un forte razionale che questa popolazione potrebbe beneficiare in particolare di un trattamento in modalità combinata: si prevede che il beneficio della terapia localmente ablativa sia maggiore in situazioni di terapie sistemiche efficaci per controllare la malattia microscopica localmente non trattata, il che è vero per il targeting dell'EGFR.