Osimertinib og lokalt ablativ strålebehandling hos patienter med synkron oligo-metastatisk EGFR-mutant NSCLC (STEREO) (STEREO)

Målretning mod epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) mutation har fundamentalt ændret behandlingen af ​​metastatisk ikke-småcellet lungekarcinom (NSCLC).

Adskillige randomiserede fase III-studier har sammenlignet førstegenerations (erlotinib eller gefitinib) eller andengenerations (afatinib) EGFR-målrettede TKI'er med standard platinbaseret kemoterapi, og alle rapporterede signifikant forbedrede objektive responsrater (ORR) og progressionsfri overlevelse (PFS). ). For patienter med TKI-resistensudvikling ved T790M-mutation, som er resistensmekanismen hos omkring 50 % af patienterne, er osimertinib overlegen sammenlignet med platinbaseret kemoterapi med signifikant og klinisk relevant forbedret ORR og PFS. For nylig rapporterede FLAURA-studiet forbedret PFS af osimertinib sammenlignet med førstegenerations TKI (erlotinib eller gefitinib) for ubehandlet EGFRmutant avanceret NSCLC, uden forskelle i ORR. Ved længere opfølgning var første-linje osimertinib også forbundet med forbedret overlevelse.

Integration af lokal terapi i en multimodalitetsbehandling er en lovende strategi til at overvinde begrænsningerne ved EGFR-målrettede TKI'er alene på trods af patienter, der lider af et metastatisk sygdomsstadium. Dette er baseret på de observationer, at sygdomsprogression under EGFR-målrettet TKI oftest forekommer på de oprindelige steder for metastatisk sygdom, og at størstedelen af ​​patienterne viser sygdomsprogression i et begrænset antal metastatiske læsioner, en situation defineret som oligoprogression. Al-Halabi et al. rapporterede i en serie på 49 patienter, at 47,0 %, 32,6 % og 20,4 % af patienterne udviklede oprindeligt stedssvigt, kombinerede oprindeligt sted og fjernt stedssvigt og fjernt stedsfejl som første progression af sygdom til EGFR-målrettet TKI. Primær tumorstørrelse var den mest signifikante forudsigelse for fejl på det oprindelige sted. Li et al. rapporterede omkring 266 patienter behandlet med førstelinje EGFR-målrettet TKI, og sygdomsprogression blev rapporteret på oprindelige og fjerne steder i henholdsvis 39 % og 61 %. Guo et al. rapporterede sygdomsprogression i oprindelige steder, kombinerede oprindelige og fjerne steder og fjerne steder i henholdsvis 50 %, 28 % og 22 %. Følgelig synes EGFR-målrettede TKI'er mindre effektive til at kontrollere steder for makroskopisk sygdom, hvor resterende cancerceller i sidste ende opnår resistens og bliver kilden til yderligere sygdomsprogression.

Tidlig billeddannelsesbaseret påvisning af oligoprogressive sygdomssteder og deres lokale ablation kombineret med fortsættelse af TKI er en strategi til at overvinde denne resistensudvikling: metastatiske steder med erhvervet resistens over for EGFR-målrettede TKI udryddes ved lokal ablativ behandling, uanset den underliggende resistensmekanisme , hvorimod ikke-progressive og EGFR-følsomme steder kontinuerligt målrettes og kontrolleres af TKI-terapi. Denne kombinerede modalitetsstrategi har vist lovende resultater i adskillige retrospektive undersøgelser, herunder et nyligt schweizisk kohortestudie, hvor lokal ablativ behandling tilføjet til fortsættelse af osimertinib hos oligoprogressive T790M-mutant NSCLC-patienter blev identificeret som den intervention, der forlængede den samlede overlevelse (OS). Et randomiseret fase II-forsøg tester i øjeblikket denne hypotese om lokalt ablativ strålebehandling for oligoprogressive driver-muterede NSCLC-patienter (NCT03256981); vurdering af væskebiopsi til responsevaluering er et vigtigt translationelt endepunkt til at identificere patienter med resterende resistent sygdom efter lokal ablativ behandling.

Strategien med lokal udryddelse af oligoprogressiv sygdom har dog den begrænsning, at billeddiagnostik kun kan detektere resistensudvikling, når dette allerede har oversat til makroskopisk progressiv sygdom. Systemisk spredning af resistent sygdom ud over de oprindelige steder for erhvervet resistensudvikling kan da allerede være fundet sted, hvilket understøttes af det fund, at størstedelen af ​​patienter udvikler yderligere sygdomsprogression efter lokal ablativ behandling. Som følge heraf er der en stærk begrundelse for tidlig målretning af lokale sygdomssteder med høj risiko for at udvikle erhvervet EGFR-resistens, før billeddannelsesbaseret progression har udviklet sig. Denne strategi understøttes af retrospektive data fra patienter med hjernemetastaser, hvor tidlig strålekirurgi kombineret med EGFR-målrettet TKI forbedrede OS sammenlignet med EGFR-målrettet TKI alene og forsinket strålebehandling på tidspunktet for sygdomsprogression (HR 0,39, 46 måneder vs 25 måneder) . Hypotesen om upfront SBRT understøttes af et nyligt randomiseret fase III-forsøg med patienter med oligo-metastatisk EGFR-muteret NSCLC behandlet med førstegenerations EGFR TKI'er præsenteret ved ASCO 2020, som viste en PFS- og OS-fordel for tidlig brug af SBRT sammenlignet med systemisk terapi alene. Denne undersøgelse er dog begrænset af kun brugen af ​​førstegenerations TKI'er og især af kemoterapi som obligatorisk andenlinjebehandling.

Værdien af ​​kombineret modalitet systemisk terapi med lokalt ablativ terapi for oligo-metastatisk NSCLC er for nylig blevet evalueret i flere randomiserede forsøg. Alle undersøgelser rapporterede en signifikant og klinisk relevant forbedret OS eller PFS for at tilføje lokal ablativ terapi til standardbehandling systemisk terapi. Disse undersøgelser omfattede dog kun meget få NSCLC-patienter med aktiverende drivermutationer, og fordelen ved at tilføje lokal strålebehandling på forhånd kan være mindre eller større i denne NSCLC-patientpopulation med aktiverende drivermutationer og behandling med TKI'er: mindre på grund af den højere systemiske effekt af TKI'er. sammenlignet med kemoterapi eller større, fordi fordelen ved lokal behandling kan blive mest indlysende, hvis potentiel mikroskopisk sygdom med succes kontrolleres af TKI'er.

Som følge heraf er der et klinisk behov for at evaluere lokal ablativ terapi i oligo-metastatiske EGFR-mutante NSCLC-patienter og samtidig en stærk begrundelse for, at denne population især kan drage fordel af en kombineret modalitetsbehandling: fordelen ved lokal ablativ terapi forventes at være størst. i situationer med effektive systemiske terapier til at kontrollere lokalt ubehandlet mikroskopisk sygdom, hvilket er sandt for EGFR-målretning.