Osimertinib und lokal ablative Strahlentherapie bei Patienten mit synchronem oligo-metastasiertem NSCLC mit EGFR-Mutation (STEREO) (STEREO)

Die Ausrichtung auf die Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) hat die Behandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) grundlegend verändert.

Mehrere randomisierte Phase-III-Studien haben auf EGFR gerichtete TKI der ersten Generation (Erlotinib oder Gefitinib) oder der zweiten Generation (Afatinib) mit platinbasierter Standardchemotherapie verglichen und alle berichteten über signifikant verbesserte objektive Ansprechraten (ORR) und progressionsfreies Überleben (PFS). ). Bei Patienten mit einer TKI-Resistenzentwicklung durch T790M-Mutation, die bei etwa 50 % der Patienten der Resistenzmechanismus ist, ist Osimertinib im Vergleich zu einer platinbasierten Chemotherapie mit signifikanter und klinisch relevanter Verbesserung von ORR und PFS überlegen. Kürzlich berichtete die FLAURA-Studie über ein verbessertes PFS von Osimertinib im Vergleich zu TKI der ersten Generation (Erlotinib oder Gefitinib) bei unbehandeltem fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR-Mutation, ohne Unterschiede in der ORR. Bei längerer Nachbeobachtung war die Erstlinientherapie mit Osimertinib auch mit einem verbesserten Überleben verbunden.

Die Integration der lokalen Therapie in eine multimodale Behandlung ist eine vielversprechende Strategie, um die Einschränkungen von EGFR-Targeting-TKIs allein zu überwinden, obwohl Patienten in einem metastasierten Krankheitsstadium leiden. Dies basiert auf den Beobachtungen, dass die Krankheitsprogression unter EGFR-Targeting-TKI am häufigsten an den ursprünglichen Stellen der metastasierten Erkrankung auftritt und dass die Mehrheit der Patienten eine Krankheitsprogression in einer begrenzten Anzahl von metastatischen Läsionen zeigt, eine Situation, die als Oligoprogression bezeichnet wird. Al-Halabi et al. berichteten in einer Serie von 49 Patienten, dass 47,0 %, 32,6 % und 20,4 % der Patienten ein Versagen der ursprünglichen Stelle, ein kombiniertes Versagen der ursprünglichen Stelle und der entfernten Stelle sowie ein Versagen der entfernten Stelle als erstes Fortschreiten der Krankheit zu einem auf EGFR gerichteten TKI entwickelten. Die Größe des Primärtumors war der signifikanteste Prädiktor für das Versagen der ursprünglichen Stelle. Liet al. berichteten über etwa 266 Patienten, die mit Erstlinien-TKI gegen EGFR behandelt wurden, und bei 39 % bzw. 61 % wurde eine Krankheitsprogression an den ursprünglichen und entfernten Lokalisationen berichtet. Guoet al. berichteten über eine Krankheitsprogression an den ursprünglichen Standorten, kombinierten ursprünglichen und entfernten Standorten und entfernten Standorten bei 50 %, 28 % bzw. 22 %. Folglich scheinen auf EGFR gerichtete TKIs weniger wirksam bei der Kontrolle von Stellen makroskopischer Erkrankungen zu sein, an denen verbleibende Krebszellen letztendlich Resistenz erwerben und zur Quelle eines weiteren Fortschreitens der Erkrankung werden.

Die frühzeitige bildgebende Erkennung von oligoprogressiven Krankheitsherden und ihre lokale Ablation in Kombination mit einer Fortführung der TKI ist eine Strategie, um diese Resistenzentwicklung zu überwinden: Metastasen mit erworbener Resistenz gegen EGFR-Targeting-TKI werden durch lokal ablative Behandlung eradiziert, unabhängig vom zugrunde liegenden Resistenzmechanismus , wohingegen nicht fortschreitende und EGFR-empfindliche Stellen kontinuierlich durch TKI-Therapie angegriffen und kontrolliert werden. Diese kombinierte Modalitätsstrategie hat in mehreren retrospektiven Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt, darunter eine aktuelle Schweizer Kohortenstudie, in der eine lokal ablative Behandlung zusätzlich zur Fortsetzung von Osimertinib bei Patienten mit oligoprogressivem NSCLC mit T790M-Mutation als die Intervention identifiziert wurde, die das Gesamtüberleben (OS) verlängerte. Eine randomisierte Phase-II-Studie testet derzeit diese Hypothese der lokal ablativen Strahlentherapie für NSCLC-Patienten mit oligoprogressivem Treibermutat (NCT03256981); Die Bewertung der Flüssigbiopsie zur Bewertung des Ansprechens ist ein wichtiger translationaler Endpunkt, um Patienten mit verbleibender resistenter Erkrankung nach lokal ablativer Behandlung zu identifizieren.

Die Strategie der lokalen Eradikation einer oligoprogressiven Erkrankung hat jedoch die Einschränkung, dass die Bildgebung nur dann eine Resistenzentwicklung nachweisen kann, wenn sich diese bereits in einer makroskopisch fortschreitenden Erkrankung niedergeschlagen hat. Eine systemische Ausbreitung der resistenten Erkrankung über die anfänglichen Stellen der erworbenen Resistenzentwicklung hinaus kann dann bereits stattgefunden haben, was durch die Erkenntnis gestützt wird, dass die Mehrheit der Patienten nach lokal ablativer Behandlung eine weitere Krankheitsprogression entwickelt. Folglich gibt es eine starke Begründung für ein frühes Targeting lokaler Krankheitsstellen mit hohem Risiko für die Entwicklung einer erworbenen EGFR-Resistenz, bevor sich eine bildgebende Progression entwickelt hat. Diese Strategie wird durch retrospektive Daten von Patienten mit Hirnmetastasen unterstützt, bei denen eine frühzeitige Radiochirurgie in Kombination mit einem auf EGFR gerichteten TKI das OS im Vergleich zu einem auf EGFR gerichteten TKI allein verbesserte und die Strahlentherapie zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression verzögerte (HR 0,39, 46 Monate vs. 25 Monate). . Die Hypothese einer Upfront-SBRT wird durch eine kürzlich auf der ASCO 2020 vorgestellte randomisierte Phase-III-Studie mit Patienten mit oligo-metastasiertem NSCLC mit EGFR-Mutation gestützt, die mit EGFR-TKI der ersten Generation behandelt wurden und die einen PFS- und OS-Vorteil für die frühzeitige Anwendung von SBRT im Vergleich zu zeigten nur systemische Therapie. Diese Studie ist jedoch durch die ausschließliche Verwendung von TKI der ersten Generation und insbesondere durch die Chemotherapie als obligatorische Zweitlinienbehandlung begrenzt.

Der Wert einer kombinierten systemischen Modalitätstherapie mit lokal ablativer Therapie bei oligo-metastasiertem NSCLC wurde kürzlich in mehreren randomisierten Studien bewertet. Alle Studien berichteten über ein signifikant und klinisch relevantes verbessertes OS oder PFS für das Hinzufügen einer lokal ablativen Therapie zur systemischen Standardtherapie. Diese Studien schlossen jedoch nur sehr wenige NSCLC-Patienten mit aktivierenden Treibermutationen ein, und der Nutzen einer zusätzlichen lokalen Radiotherapie im Voraus könnte bei dieser NSCLC-Patientenpopulation mit aktivierenden Treibermutationen und der Behandlung mit TKI kleiner oder größer sein: kleiner aufgrund der höheren systemischen Wirksamkeit von TKI im Vergleich zur Chemotherapie oder größer, da der Nutzen einer lokalen Behandlung am deutlichsten werden könnte, wenn eine potenzielle mikroskopische Erkrankung erfolgreich durch TKI kontrolliert wird.

Folglich besteht ein klinischer Bedarf, eine lokal ablative Therapie bei Patienten mit oligo-metastasiertem NSCLC mit EGFR-Mutation zu evaluieren, und gleichzeitig eine starke Begründung dafür, dass diese Patientengruppe besonders von einer kombinierten Modalitätsbehandlung profitieren könnte: Der Nutzen einer lokal ablativen Therapie wird voraussichtlich am größten sein in Situationen effektiver systemischer Therapien zur Kontrolle lokal unbehandelter mikroskopischer Erkrankungen, was für das EGFR-Targeting gilt.