Osimertinib og lokalt ablativ strålebehandling hos pasienter med synkron oligo-metastatisk EGFR-mutant NSCLC (STEREO) (STEREO)
En multisenter enarms fase II-studie som vurderer sikkerheten og effekten av førstelinjes osimertinib og lokalt ablativ strålebehandling hos pasienter med synkron oligo-metastatisk EGFR-mutant ikke-småcellet lungekreft
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Målretting mot epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) mutasjon har fundamentalt endret behandlingen av metastatisk ikke-småcellet lungekarsinom (NSCLC).
Flere randomiserte fase III-studier har sammenlignet førstegenerasjons (erlotinib eller gefitinib) eller andregenerasjons (afatinib) EGFR-målrettede TKI-er med standard platinabasert kjemoterapi, og alle rapporterte signifikant forbedrede objektive responsrater (ORR) og progresjonsfri overlevelse (PFS). ). For pasienter med TKI-resistensutvikling ved T790M-mutasjon, som er resistensmekanismen hos ca. 50 % av pasientene, er osimertinib overlegen sammenlignet med platinabasert kjemoterapi med signifikant og klinisk relevant forbedret ORR og PFS. Nylig rapporterte FLAURA-studien forbedret PFS av osimertinib sammenlignet med førstegenerasjons TKI (erlotinib eller gefitinib) for ubehandlet EGFRmutant avansert NSCLC, uten forskjeller i ORR. Ved lengre oppfølging var førstelinje-osimertinib også assosiert med forbedret overlevelse.
Integrering av lokal terapi i en multimodalitetsbehandling er en lovende strategi for å overvinne begrensningene til EGFR-målrettede TKIer alene, til tross for at pasienter lider av et metastatisk sykdomsstadium. Dette er basert på observasjonene om at sykdomsprogresjon under EGFR-målrettet TKI oftest forekommer på de opprinnelige stedene for metastatisk sykdom og at flertallet av pasientene viser sykdomsprogresjon i et begrenset antall metastatiske lesjoner, en situasjon definert som oligoprogresjon. Al-Halabi et al. rapporterte i en serie på 49 pasienter at 47,0 %, 32,6 % og 20,4 % av pasientene utviklet opprinnelig stedssvikt, kombinerte opprinnelig sted og fjernt stedssvikt og fjernt stedssvikt som første progresjon av sykdom til EGFR-målrettet TKI. Primær tumorstørrelse var den mest signifikante prediktoren for svikt i det opprinnelige stedet. Li et al. rapporterte om 266 pasienter behandlet med førstelinje EGFR-målrettet TKI og sykdomsprogresjon ble rapportert på opprinnelige og fjerne steder i henholdsvis 39 % og 61 %. Guo et al. rapporterte sykdomsprogresjon i opprinnelige steder, kombinerte opprinnelige og fjerne steder og fjerne steder i henholdsvis 50 %, 28 % og 22 %. Følgelig ser EGFR-målrettede TKI-er ut til å være mindre effektive i å kontrollere steder med makroskopisk sykdom, der gjenværende kreftceller til slutt får motstand og blir kilden til videre sykdomsprogresjon.
Tidlig avbildningsbasert påvisning av oligoprogressive sykdomssteder og deres lokale ablasjon kombinert med fortsettelse av TKI er en strategi for å overvinne denne resistensutviklingen: metastatiske steder med ervervet resistens mot EGFR-målrettet TKI blir utryddet ved lokal ablativ behandling, uavhengig av den underliggende resistensmekanismen , mens ikke-progressive og EGFR-sensitive steder er kontinuerlig målrettet og kontrollert av TKI-terapi. Denne kombinerte modalitetsstrategien har vist lovende resultater i flere retrospektive studier, inkludert en nylig sveitsisk kohortstudie, der lokal ablativ behandling lagt til fortsettelse av osimertinib hos oligoprogressive T790M-mutant NSCLC-pasienter ble identifisert som intervensjonen som forlenget total overlevelse (OS). En randomisert fase II-studie tester for tiden denne hypotesen om lokalt ablativ strålebehandling for oligoprogressive driver muterte NSCLC-pasienter (NCT03256981); vurdering av flytende biopsi for responsevaluering er et viktig translasjonsendepunkt for å identifisere pasienter med gjenværende resistent sykdom etter lokal ablativ behandling.
Strategien for lokal utryddelse av oligoprogressiv sykdom har imidlertid den begrensning at bildediagnostikk bare kan oppdage resistensutvikling når dette allerede har oversatt seg til makroskopisk progressiv sykdom. Systemisk spredning av resistent sykdom utover de første stedene for ervervet resistensutvikling kan da allerede ha skjedd, noe som støttes av funnet at flertallet av pasientene utvikler ytterligere sykdomsprogresjon etter lokal ablativ behandling. Følgelig er det en sterk begrunnelse for tidlig målretting av lokale sykdomssteder med høy risiko for å utvikle ervervet EGFR-resistens, før avbildningsbasert progresjon har utviklet seg. Denne strategien støttes av retrospektive data fra pasienter med hjernemetastaser, der tidlig strålekirurgi kombinert med EGFR-målrettet TKI forbedret OS sammenlignet med EGFR-målrettet TKI alene og forsinket strålebehandling på tidspunktet for sykdomsprogresjon (HR 0,39, 46 måneder vs 25 måneder) . Hypotesen om forhånds-SBRT støttes av en nylig randomisert fase III-studie med pasienter med oligo-metastatisk EGFR-mutert NSCLC behandlet med førstegenerasjons EGFR TKI presentert på ASCO 2020, som viste en PFS- og OS-fordel for tidlig bruk av SBRT sammenlignet med systemisk terapi alene. Denne studien er imidlertid begrenset av kun bruk av førstegenerasjons TKI, og spesielt av kjemoterapi som obligatorisk annenlinjebehandling.
Verdien av kombinert modalitet systemisk terapi med lokal ablativ terapi for oligo-metastatisk NSCLC har nylig blitt evaluert i flere randomiserte studier. Alle studiene rapporterte en signifikant og klinisk relevant forbedret OS eller PFS for å legge til lokal ablativ terapi til standardbehandling systemisk terapi. Imidlertid inkluderte disse studiene bare svært få NSCLC-pasienter med aktiverende drivermutasjoner, og fordelen ved å legge til lokal strålebehandling på forhånd kan være mindre eller større i denne NSCLC-pasientpopulasjonen med aktiverende drivermutasjoner og behandling med TKI-er: mindre på grunn av den høyere systemiske effekten av TKI-er. sammenlignet med kjemoterapi eller større fordi fordelen med lokal behandling kan bli mest åpenbar hvis potensiell mikroskopisk sykdom er vellykket kontrollert av TKI-er.
Følgelig er det et klinisk behov for å evaluere lokal ablativ terapi hos oligo-metastatiske EGFR-mutante NSCLC-pasienter og samtidig en sterk begrunnelse for at denne populasjonen kan ha særlig nytte av en kombinert modalitetsbehandling: fordelen med lokal ablativ terapi forventes å være størst i situasjoner med effektive systemiske terapier for å kontrollere lokalt ubehandlet mikroskopisk sykdom som er sant for EGFR-målretting.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Meldola, Italia, 47014
- IRCCS - Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST)
-
Milano, Italia
- Instituto Europeo di Oncologia (IEO)
-
Treviso, Italia
- AULSS2 Marca Trevigiana Treviso
-
-
-
-
-
Goyang-si, Korea, Republikken, 10408
- National Cancer Center
-
Sinchon-dong, Korea, Republikken
- Severance Hospital, Yonsei University Health System
-
-
-
-
-
Amsterdam, Nederland, 1006 BE
- The Netherlands Cancer Institute Amsterdam
-
Leiden, Nederland
- Leiden University Medical Center
-
-
-
-
-
Gdańsk, Polen
- Medical University Gdansk
-
-
-
-
-
Singapore, Singapore
- National University Hospital
-
-
-
-
-
Alicante, Spania, 03010
- Hospital General de Alicante
-
Barcelona, Spania, 08035
- Vall d'Hebron University Hospital
-
Barcelona, Spania
- Catalan Institute of Oncology, L'Hospitalet de Llobregat
-
Madrid, Spania, 28050
- Centro Integral Oncologíco Clara Campal (CIOCC) HM Hospitales
-
Valencia, Spania
- Hospital Clínico de Valencia
-
-
-
-
-
Aarau, Sveits
- Kantonsspital Aarau
-
Zürich, Sveits, 8091
- Universitätsspital Zürich USZ
-
-
-
-
-
Gothenburg, Sverige
- Sahlgrenska University Hospital
-
Stockholm, Sverige, 171 76
- Karolinska Universitetssjukhuset Solna
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Histologisk bekreftet, behandlingsnaiv EGFR-mutant NSCLC, med eller uten T790M-resistensmutasjon. Tilstedeværelse av den sensibiliserende EGFR-mutasjonen (ekson 19 delesjon og/eller exon 21 L858R) oppdaget av et akkreditert laboratorium.
- Synkron oligo-metastatisk stadium IV sykdom (maks 5 lesjoner)
- Målbar sykdom som definert i henhold til RECIST v1.1
- Alle lesjoner mottagelig for radikal strålebehandling i henhold til lokal vurdering
- Alder ≥18 år
- ECOG ytelsesstatus 0-2
- Forventet levealder ≥12 måneder
- Tilstrekkelig hematologisk funksjon, nyre- og leverfunksjon
- Kvinner i fertil alder, inkludert kvinner som hadde sin siste menstruasjon de siste 2 årene, må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før påmelding.
- Skriftlig IC for protokollbehandling
Ekskluderingskriterier:
- Tidligere kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller terapeutisk kirurgi for NSCLC (et unntak er reseksjon og postoperativ strålebehandling av reseksjonshulen til CNS eller binyremetastaser)
- Mer enn 5 fjerne oligo-metastaser (enhver andre intra-thorax lesjon vil telle som en fjernmetastase; regionale nodale metastaser vil ikke telle mot 5 oligo-metastaser) og mer enn 2 intra-thorax lesjoner.
- Hjernemetastaser ikke mottagelig for radiokirurgi eller nevrokirurgi
- Tilstedeværelse av leptomeningeale metastaser
- Symptomatisk ryggmargskompresjon
- Ekstrakranielle metastatiske lokasjoner som ikke er mottagelig for radikal strålebehandling
- Mottar for tiden medisiner eller urtetilskudd kjent for å være potente CYP3A4-indusere
- Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer
- Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon av osimertinib
- Hvilke som helst av følgende hjertekriterier: QTcF >470 msek; Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG; Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser
- Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom (ILD), medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv ILD
- Idiopatisk lungefibrose som er en kontraindikasjon mot lungestråling.
- Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av osimertinib eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som osimertinib.
- Utforskerens vurdering om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav
- Kvinner som er gravide eller i ammingsperioden.
- Seksuelt aktive menn og kvinner i fertil alder som ikke er villige til å bruke en effektiv prevensjonsmetode under forsøket og opptil 6 uker for kvinner og opptil 4 måneder for menn, etter siste dose av osimertinib.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Osimertinib og SBRT
Osimertinib 80 mg én gang daglig p.o., inntil progresjon eller uakseptabel toksisitet og lokalt ablativ strålebehandling (SBRT) til primærtumoren og til alle metastatiske steder.
|
Osimertinib er en tyrosinkinasehemmer (TKI). Det er en irreversibel hemmer av epidermale vekstfaktorreseptorer (EGFR) som inneholder sensibiliserende mutasjoner (EGFRm) og TKI-resistensmutasjon T790M. Passende antall osimertinib-tabletter (80 mg eller 40 mg hvis dosen reduseres på grunn av toksisitet) vil bli gitt til pasienter som selv kan administreres hjemme.
Andre navn:
SBRT vil bli levert ved bruk av risikotilpasset SBRT med maksimalt 5 SBRT fraksjoner.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerhet for førstelinje EGFR-målrettet osimertinib og SBRT til primærtumoren og alle metastaser
Tidsramme: Hyppighet av lungebetennelse grad ≥2, som krever medisinsk behandling, når som helst i løpet av de første 18 månedene på prøveoppfølging
|
Definert som antall pasienter som opplever grad ≥2 pneumonitt, som krever medisinsk behandling, når som helst i løpet av de første 18 månedene etter registrering over det totale antallet pasienter i den primære endepunkt sikkerhetskohorten.
|
Hyppighet av lungebetennelse grad ≥2, som krever medisinsk behandling, når som helst i løpet av de første 18 månedene på prøveoppfølging
|
|
Effekten av førstelinje EGFR-målrettet osimertinib og SBRT til primærtumoren og alle metastaser
Tidsramme: Tid fra innmeldingsdato og frem til dokumentert progresjon eller død, dersom progresjon ikke er dokumentert, vurderes til maksimalt ca. 44 måneder etter innrullering av første pasient
|
Hvis sikkerhet er bevist, vil effekten bli hierarkisk testet i form av Progresjonsfri overlevelse (PFS) i henhold til RECIST v1.1, i effektkohorten. PFS er definert som tiden fra innmeldingsdato til dokumentert progresjon eller død, dersom progresjon ikke er dokumentert. |
Tid fra innmeldingsdato og frem til dokumentert progresjon eller død, dersom progresjon ikke er dokumentert, vurderes til maksimalt ca. 44 måneder etter innrullering av første pasient
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: Tid fra innmeldingsdato til død uansett årsak. Sensurering vil skje på siste oppfølgingsdato, vurdert til maksimalt ca. 44 måneder etter innrullering av første pasient
|
Definert som tiden fra innmeldingsdatoen til dødsfall uansett årsak.
|
Tid fra innmeldingsdato til død uansett årsak. Sensurering vil skje på siste oppfølgingsdato, vurdert til maksimalt ca. 44 måneder etter innrullering av første pasient
|
|
Mønster for sykdomsprogresjon
Tidsramme: Evaluert inntil 18 måneder etter påmelding
|
Definert som mønsteret for sykdomsprogresjon er definert som stedet for første progresjon: Ingen, lokoregional, fjern (bein, hjerne, lever, etc.) eller både lokoregional og fjern
|
Evaluert inntil 18 måneder etter påmelding
|
|
Fjern progresjonsfri overlevelse
Tidsramme: Tid fra innskrivningsdato til utvikling av nye metastaser, unntatt oligo-metastaser diagnostisert ved innrullering - vurdert for maksimalt ca. 44 måneder etter innrullering av første pasient
|
Definert som tiden fra registreringsdato til utvikling av nye metastaser, unntatt oligometastaser diagnostisert ved innrullering
|
Tid fra innskrivningsdato til utvikling av nye metastaser, unntatt oligo-metastaser diagnostisert ved innrullering - vurdert for maksimalt ca. 44 måneder etter innrullering av første pasient
|
|
Objektiv svarprosent
Tidsramme: Tid fra påmelding på tvers av alle prøvevurderingstidspunkter - vurdert for maksimalt ca. 44 måneder etter innrullering av første pasient
|
Definert som prosentandelen av pasienter som oppnår en best total respons [fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR)] i henhold til RECIST v1.1
|
Tid fra påmelding på tvers av alle prøvevurderingstidspunkter - vurdert for maksimalt ca. 44 måneder etter innrullering av første pasient
|
|
Varighet av svar
Tidsramme: Fra dato for første dokumentasjon av objektiv respons til dato for første dokumenterte progresjon, tilbakefall eller død- vurdert for maksimalt ca. 44 måneder etter innrullering av første pasient
|
Definert som intervallet fra datoen for første dokumentasjon av objektiv respons (CR eller PR, i henhold til RECIST v1.1) til datoen for første dokumenterte progresjon, tilbakefall eller død
|
Fra dato for første dokumentasjon av objektiv respons til dato for første dokumenterte progresjon, tilbakefall eller død- vurdert for maksimalt ca. 44 måneder etter innrullering av første pasient
|
|
Bivirkninger i henhold til CTCAE v5.0
Tidsramme: Vurderes for maks ca. 44 måneder etter innrullering av første pasient
|
For å vurdere sikkerheten og toleransen til behandlingen.
|
Vurderes for maks ca. 44 måneder etter innrullering av første pasient
|
|
Symptomspesifikk og global livskvalitet
Tidsramme: Vurdert fra baseline til 24 uker på behandling
|
QoL vil bli vurdert av Lung Cancer Symptom Scale, et 9-elements spørreskjema som inkluderer seks symptomer (dvs. tap av appetitt, tretthet, hoste, dyspné, hemoptyse og smerte) og tre elementer som tar for seg symptomatisk plager, normal aktivitet og global QoL.
De primære QoL-endepunktene vil være endringen i LCSS-totalskåren (gjennomsnitt av alle 9 elementene) fra baseline til 24 uker på behandling.
|
Vurdert fra baseline til 24 uker på behandling
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Studiestol: Matthias Guckenberger, MD-PhD, University Hospital, Zürich
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, Lee KH, Dechaphunkul A, Imamura F, Nogami N, Kurata T, Okamoto I, Zhou C, Cho BC, Cheng Y, Cho EK, Voon PJ, Planchard D, Su WC, Gray JE, Lee SM, Hodge R, Marotti M, Rukazenkov Y, Ramalingam SS; FLAURA Investigators. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137. Epub 2017 Nov 18.
- Weickhardt AJ, Scheier B, Burke JM, Gan G, Lu X, Bunn PA Jr, Aisner DL, Gaspar LE, Kavanagh BD, Doebele RC, Camidge DR. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2012 Dec;7(12):1807-1814. doi: 10.1097/JTO.0b013e3182745948.
- Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, Cho BC, Gray JE, Ohe Y, Zhou C, Reungwetwattana T, Cheng Y, Chewaskulyong B, Shah R, Cobo M, Lee KH, Cheema P, Tiseo M, John T, Lin MC, Imamura F, Kurata T, Todd A, Hodge R, Saggese M, Rukazenkov Y, Soria JC; FLAURA Investigators. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50. doi: 10.1056/NEJMoa1913662. Epub 2019 Nov 21.
- Wang X, Zeng M. First-line tyrosine kinase inhibitor with or without aggressive upfront local radiation therapy in patients with EGFRm oligometastatic non-small cell lung cancer: Interim results of a randomized phase III, open-label clinical trial (SINDAS) (NCT02893332). Journal of Clinical Oncology 2020; 38(15_suppl): 9508-
- Misale S, Fatherree JP, Cortez E, Li C, Bilton S, Timonina D, Myers DT, Lee D, Gomez-Caraballo M, Greenberg M, Nangia V, Greninger P, Egan RK, McClanaghan J, Stein GT, Murchie E, Zarrinkar PP, Janes MR, Li LS, Liu Y, Hata AN, Benes CH. KRAS G12C NSCLC Models Are Sensitive to Direct Targeting of KRAS in Combination with PI3K Inhibition. Clin Cancer Res. 2019 Jan 15;25(2):796-807. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0368. Epub 2018 Oct 16.
- Palma DA, Olson R, Harrow S, Gaede S, Louie AV, Haasbeek C, Mulroy L, Lock M, Rodrigues GB, Yaremko BP, Schellenberg D, Ahmad B, Griffioen G, Senthi S, Swaminath A, Kopek N, Liu M, Moore K, Currie S, Bauman GS, Warner A, Senan S. Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial. Lancet. 2019 May 18;393(10185):2051-2058. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32487-5. Epub 2019 Apr 11.
- Iyengar P, Wardak Z, Gerber DE, Tumati V, Ahn C, Hughes RS, Dowell JE, Cheedella N, Nedzi L, Westover KD, Pulipparacharuvil S, Choy H, Timmerman RD. Consolidative Radiotherapy for Limited Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Jan 11;4(1):e173501. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.3501. Epub 2018 Jan 11.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- ETOP 17-20
- 2020-004114-35 (EudraCT-nummer)
- ESR-19-20384 (Annen identifikator: AstraZeneca)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .