Osimertinib et radiothérapie localement ablative chez les patients atteints d'un CPNPC synchrone oligo-métastatique mutant EGFR (STEREO) (STEREO)

Le ciblage de la mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) a fondamentalement changé le traitement du carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) métastatique.

Plusieurs études randomisées de phase III ont comparé des ITK ciblant l'EGFR de première génération (erlotinib ou gefitinib) ou de deuxième génération (afatinib) à une chimiothérapie standard à base de platine et toutes ont rapporté des taux de réponse objective (ORR) et une survie sans progression (PFS) significativement améliorés. ). Pour les patients présentant un développement de résistance aux TKI par mutation T790M, qui est le mécanisme de résistance chez environ 50 % des patients, l'osimertinib est supérieur à la chimiothérapie à base de platine avec une amélioration significative et cliniquement pertinente de l'ORR et de la SSP. Récemment, l'étude FLAURA a rapporté une amélioration de la SSP de l'osimertinib par rapport à l'ITK de première génération (erlotinib ou gefitinib) pour le CBNPC avancé non traité avec mutation de l'EGFR, sans différence d'ORR. Lors d'un suivi plus long, l'osimertinib de première intention était également associé à une amélioration de la survie.

L'intégration de la thérapie locale dans un traitement multimodalité est une stratégie prometteuse pour surmonter les limites des ITK ciblant l'EGFR seuls, malgré les patients souffrant d'un stade métastatique de la maladie. Ceci est basé sur les observations selon lesquelles la progression de la maladie sous TKI ciblant l'EGFR se produit le plus souvent au niveau des sites d'origine de la maladie métastatique et que la majorité des patients présentent une progression de la maladie dans un nombre limité de lésions métastatiques, une situation définie comme une oligoprogression. Al-Halabi et al. ont rapporté dans une série de 49 patients que 47,0 %, 32,6 % et 20,4 % des patients ont développé un échec du site d'origine, un échec combiné du site d'origine et du site distant et un échec du site distant comme première progression de la maladie vers le TKI ciblant l'EGFR. La taille de la tumeur primaire était le facteur prédictif le plus significatif de l'échec du site d'origine. Li et al. ont rapporté environ 266 patients traités avec un ITK ciblant l'EGFR de première ligne et une progression de la maladie a été rapportée aux sites d'origine et distants chez 39 % et 61 %, respectivement. Guo et al. ont rapporté une progression de la maladie dans les sites d'origine, les sites d'origine et distants combinés et les sites distants chez 50 %, 28 % et 22 %, respectivement. Par conséquent, les ITK ciblant l'EGFR semblent moins efficaces pour contrôler les sites de la maladie macroscopique, où les cellules cancéreuses résiduelles acquièrent finalement une résistance et deviennent la source d'une nouvelle progression de la maladie.

La détection précoce basée sur l'imagerie des sites pathologiques oligoprogressifs et leur ablation locale combinée à la poursuite du TKI est une stratégie pour surmonter ce développement de résistance : les sites métastatiques avec une résistance acquise au TKI ciblant l'EGFR sont éradiqués par un traitement localement ablatif, quel que soit le mécanisme de résistance sous-jacent , tandis que les sites non évolutifs et sensibles à l'EGFR sont continuellement ciblés et contrôlés par la thérapie TKI. Cette stratégie de modalités combinées a montré des résultats prometteurs dans plusieurs études rétrospectives, y compris une récente étude de cohorte suisse, où un traitement localement ablatif ajouté à la poursuite de l'osimertinib chez les patients atteints d'un CBNPC oligoprogressif avec mutation T790M a été identifié comme l'intervention qui prolongeait la survie globale (SG). Un essai randomisé de phase II teste actuellement cette hypothèse de radiothérapie localement ablative pour les patients atteints de CPNPC oligoprogressif muté conducteur (NCT03256981) ; L'évaluation de la biopsie liquide pour l'évaluation de la réponse est un critère d'évaluation translationnel important pour identifier les patients présentant une maladie résistante résiduelle après un traitement localement ablatif.

Cependant, la stratégie d'éradication locale de la maladie oligoprogressive a la limitation que l'imagerie ne peut détecter le développement de la résistance que lorsque cela s'est déjà traduit par une maladie macroscopiquement progressive. La dissémination systémique de la maladie résistante au-delà des sites initiaux de développement de la résistance acquise peut alors s'être déjà produite, ce qui est étayé par la découverte que la majorité des patients développent une progression de la maladie après un traitement localement ablatif. Par conséquent, il existe une forte justification de ciblage précoce des sites locaux de la maladie à haut risque de développer une résistance acquise à l'EGFR, avant que la progression basée sur l'imagerie ne se soit développée. Cette stratégie est étayée par des données rétrospectives de patients présentant des métastases cérébrales, où la radiochirurgie précoce associée à l'ITK ciblant l'EGFR a amélioré la SG par rapport à l'ITK ciblant l'EGFR seul et a retardé la radiothérapie au moment de la progression de la maladie (HR 0,39, 46 mois contre 25 mois) . L'hypothèse de la SBRT initiale est étayée par un récent essai randomisé de phase III portant sur des patients atteints d'un CPNPC muté par l'EGFR oligo-métastatique et traités avec des ITK de l'EGFR de première génération présenté à l'ASCO 2020, qui a démontré un bénéfice en termes de SSP et de SG pour une utilisation précoce de la SBRT par rapport à thérapie systémique seule. Cependant, cette étude est limitée par l'utilisation des seuls ITK de première génération, et surtout par la chimiothérapie comme traitement obligatoire de seconde ligne.

La valeur de la thérapie systémique à modalités combinées avec une thérapie localement ablative pour le NSCLC oligo-métastatique a récemment été évaluée dans plusieurs essais randomisés. Toutes les études ont rapporté une amélioration significative et cliniquement pertinente de la SG ou de la SSP pour l'ajout d'un traitement localement ablatif au traitement systémique standard. Cependant, ces études n'incluaient que très peu de patients atteints de CBNPC présentant des mutations conductrices activatrices et le bénéfice de l'ajout d'une radiothérapie locale initiale pourrait être plus ou moins important dans cette population de patients atteints de CBNPC présentant des mutations conductrices activatrices et un traitement par ITK : plus faible en raison de l'efficacité systémique plus élevée des ITK par rapport à la chimiothérapie ou plus, car le bénéfice du traitement local pourrait devenir plus évident si la maladie microscopique potentielle est contrôlée avec succès par les ITK.

Par conséquent, il existe un besoin clinique d'évaluer le traitement localement ablatif chez les patients atteints d'un CBNPC oligo-métastatique avec mutation de l'EGFR et simultanément une forte justification selon laquelle cette population pourrait bénéficier en particulier d'un traitement à modalités combinées : le bénéfice du traitement localement ablatif devrait être le plus important dans des situations de thérapies systémiques efficaces pour contrôler une maladie microscopique non traitée localement, ce qui est vrai pour le ciblage de l'EGFR.