Осимертиниб и локальная абляционная лучевая терапия у пациентов с синхронным олиго-метастатическим НМРЛ с мутацией EGFR (STEREO) (STEREO)

Нацеливание на мутацию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) коренным образом изменило лечение метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).

В нескольких рандомизированных исследованиях фазы III сравнивали ИТК первого поколения (эрлотиниб или гефитиниб) или второго поколения (афатиниб), нацеленные на EGFR, со стандартной химиотерапией на основе платины, и во всех сообщалось о значительном улучшении показателей объективного ответа (ЧОО) и выживаемости без прогрессирования (ВБП). ). Для пациентов с развитием резистентности к ИТК в результате мутации T790M, которая является механизмом резистентности примерно у 50% пациентов, осимертиниб превосходит химиотерапию на основе платины со значительным и клинически значимым улучшением ЧОО и ВБП. Недавно в исследовании FLAURA сообщалось об улучшении ВБП осимертиниба по сравнению с ИТК первого поколения (эрлотиниб или гефитиниб) для нелеченного распространенного НМРЛ с мутацией EGFR без различий в ЧОО. При более длительном наблюдении осимертиниб первой линии также был связан с улучшением выживаемости.

Интеграция местной терапии в мультимодальное лечение является многообещающей стратегией для преодоления ограничений одних ИТК, нацеленных на EGFR, несмотря на то, что пациенты страдают от метастатической стадии заболевания. Это основано на наблюдениях, что прогрессирование заболевания при ИТК, нацеленных на EGFR, чаще всего происходит в первоначальных очагах метастатического заболевания и что у большинства пациентов прогрессирование заболевания наблюдается в ограниченном количестве метастатических поражений, что определяется как олигопрогрессирование. Аль-Халаби и др. сообщили в серии из 49 пациентов, что у 47,0%, 32,6% и 20,4% пациентов развилась недостаточность исходной локализации, комбинированная недостаточность исходной и отдаленной локализации и недостаточность отдаленной локализации в качестве первого прогрессирования заболевания до ИТК, нацеленной на EGFR. Размер первичной опухоли был наиболее значимым предиктором несостоятельности исходной локализации. Ли и др. сообщили о 266 пациентах, получавших ИТК первой линии, нацеленных на EGFR, и прогрессирование заболевания было зарегистрировано в исходных и отдаленных очагах в 39% и 61% соответственно. Гуо и др. сообщили о прогрессировании заболевания в исходных очагах, объединенных исходных и отдаленных очагах и отдаленных участках в 50%, 28% и 22% соответственно. Следовательно, ингибиторы тирозинкиназы, нацеленные на EGFR, оказываются менее эффективными в борьбе с участками макроскопического заболевания, где остаточные раковые клетки в конечном итоге приобретают резистентность и становятся источником дальнейшего прогрессирования заболевания.

Раннее выявление участков олигопрогрессирующего заболевания на основе визуализации и их локальная абляция в сочетании с продолжением ИТК является одной из стратегий преодоления развития резистентности: метастатические очаги с приобретенной резистентностью к ИТК, нацеленным на EGFR, устраняются с помощью локального абляционного лечения, независимо от основного механизма резистентности. , в то время как непрогрессирующие и чувствительные к EGFR участки постоянно подвергаются воздействию и контролируются терапией ИТК. Эта комбинированная модальная стратегия показала многообещающие результаты в нескольких ретроспективных исследованиях, в том числе в недавнем когортном исследовании в Швейцарии, где локальное абляционное лечение в сочетании с продолжением осимертиниба у пациентов с олигопрогрессирующим НМРЛ с мутацией T790M было определено как вмешательство, увеличивающее общую выживаемость (ОВ). Рандомизированное исследование фазы II в настоящее время проверяет эту гипотезу локальной абляционной лучевой терапии у пациентов с олигопрогрессирующим НМРЛ с мутацией драйвера (NCT03256981); оценка жидкостной биопсии для оценки ответа является важной трансляционной конечной точкой для выявления пациентов с резидуально-резистентным заболеванием после локального абляционного лечения.

Однако стратегия локальной эрадикации олигопрогрессирующего заболевания имеет ограничение, заключающееся в том, что визуализация может обнаружить развитие резистентности только тогда, когда оно уже трансформировалось в макроскопически прогрессирующее заболевание. Системное распространение резистентного заболевания за пределы начальных участков развития приобретенной резистентности, возможно, уже имело место, что подтверждается тем, что у большинства пациентов развивается дальнейшее прогрессирование заболевания после локального абляционного лечения. Следовательно, существует серьезное обоснование раннего нацеливания на локальные участки заболевания с высоким риском развития приобретенной резистентности к EGFR до того, как разовьется прогрессирование на основе визуализации. Эта стратегия подтверждается ретроспективными данными пациентов с метастазами в головной мозг, у которых ранняя радиохирургия в сочетании с ИТК, нацеленной на EGFR, улучшала ОВ по сравнению с ИТК, нацеленной на EGFR, и отсроченной лучевой терапией во время прогрессирования заболевания (HR 0,39, 46 месяцев против 25 месяцев). . Гипотеза предварительной SBRT подтверждается недавним рандомизированным исследованием фазы III пациентов с олигометастатическим НМРЛ с мутацией EGFR, получавших ингибиторы тирозинкиназы EGFR первого поколения, представленные на ASCO 2020, которые продемонстрировали преимущества PFS и OS для раннего использования SBRT по сравнению с только системная терапия. Однако это исследование ограничено использованием только ИТК первого поколения и особенно химиотерапией в качестве обязательного лечения второй линии.

Ценность комбинированной системной терапии с местной абляционной терапией при олигометастатическом НМРЛ недавно оценивалась в нескольких рандомизированных исследованиях. Во всех исследованиях сообщалось о значительном и клинически значимом улучшении ОВ или ВБП при добавлении местной абляционной терапии к стандартной системной терапии. Тем не менее, в эти исследования было включено очень мало пациентов с НМРЛ с активирующими драйверными мутациями, и польза от добавления предварительной локальной лучевой терапии может быть меньше или больше в этой популяции пациентов с НМРЛ с активирующими драйверными мутациями и лечением ИТК: меньше из-за более высокой системной эффективности ИТК по сравнению с химиотерапией или больше, потому что преимущество местного лечения может стать наиболее очевидным, если потенциальное микроскопическое заболевание успешно контролируется ИТК.

Следовательно, существует клиническая необходимость оценить локальную абляционную терапию у пациентов с олигометастатическим EGFR-мутантным НМРЛ и одновременно веское обоснование того, что эта популяция может получить пользу, в частности, от комбинированного лечения: ожидается, что польза от местной абляционной терапии будет наибольшей. в ситуациях эффективной системной терапии для контроля локально невылеченных микроскопических заболеваний, что верно для нацеливания на EGFR.