同步寡转移性 EGFR 突变 NSCLC (STEREO) 患者的奥希替尼和局部消融放疗 (STEREO)

靶向表皮生长因子受体 (EGFR) 突变从根本上改变了转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗。

几项随机 III 期研究比较了第一代（厄洛替尼或吉非替尼）或第二代（阿法替尼）靶向 EGFR 的 TKI 与标准铂类化疗，所有研究均报告显着改善了客观反应率 (ORR) 和无进展生存期 (PFS) ). 对于因 T790M 突变而产生 TKI 耐药的患者，这是约 50% 患者的耐药机制，奥希替尼优于铂类化疗，具有显着且临床相关的 ORR 和 PFS 改善。 最近，FLAURA 研究报告称，与第一代 TKI（厄洛替尼或吉非替尼）相比，奥希替尼改善了未经治疗的 EGFR 突变晚期 NSCLC 的 PFS，且 ORR 没有差异。 在更长时间的随访中，一线奥希替尼也与生存改善相关。

尽管患者患有疾病转移期，但将局部治疗整合到多模式治疗中是克服单独靶向 EGFR 的 TKI 的局限性的有前途的策略。 这是基于以下观察结果，即在靶向 EGFR 的 TKI 下，疾病进展最常发生在转移性疾病的原始部位，并且大多数患者在有限数量的转移性病灶中表现出疾病进展，这种情况被定义为寡进展。 Al-Halabi 等人。在 49 名患者的系列报告中，47.0%、32.6% 和 20.4% 的患者出现原发部位失败、原发部位和远处部位合并失败以及远处部位失败作为疾病首次进展为靶向 EGFR 的 TKI。 原发肿瘤大小是原始部位失败的最重要预测因素。 李等。报道了约 266 名接受一线 EGFR 靶向 TKI 治疗的患者，原发部位和远处部位的疾病进展分别为 39% 和 61%。 郭等。分别报告了 50%、28% 和 22% 的原发部位、合并原发部位和远处部位以及远处部位的疾病进展。 因此，靶向 EGFR 的 TKI 在控制宏观疾病部位方面似乎不太有效，残留的癌细胞最终会获得耐药性并成为进一步疾病进展的根源。

早期基于影像学检测寡进展性疾病部位及其局部消融并继续使用 TKI 是克服这种耐药性发展的一种策略：通过局部消融治疗根除对 EGFR 靶向 TKI 具有获得性耐药的转移部位，而不管潜在的耐药机制如何，而非进展和 EGFR 敏感部位则由 TKI 疗法持续靶向和控制。 这种联合模式策略在几项回顾性研究中显示出可喜的结果，包括最近的一项瑞士队列研究，在该研究中，局部消融治疗被确定为寡进展 T790M 突变 NSCLC 患者继续使用奥希替尼作为延长总生存期 (OS) 的干预措施。 一项随机 II 期试验目前正在检验这种针对寡进展驱动突变 NSCLC 患者的局部消融放疗假设 (NCT03256981)；液体活检评估反应评估是一个重要的转化终点，可以识别局部消融治疗后残留耐药疾病的患者。

然而，局部根除寡进展性疾病的策略存在局限性，即只有在已经转化为肉眼可见的进展性疾病时，影像学才能检测到耐药性的发展。 然后可能已经发生了耐药疾病在获得性耐药发展的初始部位之外的全身传播，这一发现得到了大多数患者在局部消融治疗后疾病进一步进展的发现的支持。 因此，在基于影像学的进展发展之前，早期靶向具有获得性 EGFR 耐药性高风险的局部疾病部位是有充分理由的。 该策略得到了脑转移患者的回顾性数据的支持，与单独使用 EGFR 靶向 TKI 和在疾病进展时延迟放疗相比，早期放射外科联合靶向 EGFR 的 TKI 改善了 OS（HR 0.39，46 个月 vs 25 个月） . 前期 SBRT 的假设得到了最近一项随机 III 期试验的支持，该试验在 ASCO 2020 上展示了接受第一代 EGFR TKI 治疗的寡转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者，该试验表明与早期使用 SBRT 相比，PFS 和 OS 获益单纯全身治疗。 然而，这项研究仅限于使用第一代 TKI，尤其是化疗作为强制性二线治疗。

最近在几项随机试验中评估了全身联合疗法与局部消融疗法对寡转移性 NSCLC 的价值。 所有研究均报告了将局部消融治疗加入标准护理全身治疗后，OS 或 PFS 显着改善且具有临床相关性。 然而，这些研究仅包括极少数具有激活驱动突变的 NSCLC 患者，并且在具有激活驱动突变和 TKI 治疗的 NSCLC 患者人群中，增加前期局部放疗的益处可能更小或更大：较小是因为 TKI 的全身疗效更高与化疗或更大的化疗相比，因为如果潜在的微观疾病被 TKI 成功控制，局部治疗的好处可能会变得最明显。

因此，临床需要评估寡转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者的局部消融治疗，同时有一个强有力的理由表明该人群可能特别受益于联合治疗：局部消融治疗的益处预计最大在有效的全身治疗的情况下，以控制局部未治疗的微观疾病，这对于 EGFR 靶向是正确的。