Osimertinib a lokálně ablativní radioterapie u pacientů se synchronním oligo-metastatickým EGFR mutantním NSCLC (STEREO) (STEREO)
Multicentrická jednoramenná studie fáze II hodnotící bezpečnost a účinnost osimertinibu první linie a lokálně ablativní radioterapie u pacientů se synchronním oligo-metastatickým EGFR-mutantním nemalobuněčným karcinomem plic
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Zaměření na mutaci receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) zásadně změnilo léčbu metastatického nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC).
Několik randomizovaných studií fáze III srovnávalo TKI první generace (erlotinib nebo gefitinib) nebo druhé generace (afatinib) cílené na EGFR se standardní chemoterapií na bázi platiny a všechny uváděly významně zlepšenou míru objektivní odpovědi (ORR) a přežití bez progrese (PFS). ). U pacientů s rozvojem rezistence na TKI mutací T790M, což je mechanismus rezistence asi u 50 % pacientů, je osimertinib lepší ve srovnání s chemoterapií na bázi platiny s významným a klinicky významným zlepšením ORR a PFS. Nedávno studie FLAURA uváděla zlepšené PFS osimertinibu ve srovnání s TKI první generace (erlotinib nebo gefitinib) u neléčeného pokročilého NSCLC mutantu EGFR, bez rozdílů v ORR. Při delším sledování byl osimertinib první linie také spojen se zlepšeným přežitím.
Integrace lokální terapie do multimodální léčby je slibnou strategií k překonání omezení samotných TKI cílených na EGFR, a to navzdory pacientům trpícím metastatickým stádiem onemocnění. To je založeno na pozorováních, že k progresi onemocnění při TKI cíleném na EGFR dochází nejčastěji v původních místech metastatického onemocnění a že většina pacientů vykazuje progresi onemocnění v omezeném počtu metastatických lézí, což je situace definovaná jako oligoprogrese. Al-Halabi a kol. uvedli v sérii 49 pacientů, že u 47,0 %, 32,6 % a 20,4 % pacientů se vyvinulo selhání původního místa, kombinované selhání původního místa a vzdáleného místa a selhání vzdáleného místa jako první progrese onemocnění k TKI zaměřené na EGFR. Velikost primárního tumoru byla nejvýznamnějším prediktorem selhání původního místa. Li a kol. uvedlo asi 266 pacientů léčených TKI první linie cílené na EGFR a progrese onemocnění byla hlášena na původních a vzdálených místech u 39 % a 61 %, v daném pořadí. Guo a kol. hlásili progresi onemocnění v původních lokalitách, kombinovali původní a vzdálená místa a vzdálená místa v 50 %, 28 % a 22 %. V důsledku toho se TKI zacílené na EGFR zdají být méně účinné při kontrole míst makroskopického onemocnění, kde reziduální rakovinné buňky nakonec získávají rezistenci a stávají se zdrojem další progrese onemocnění.
Včasná detekce lokalizací oligoprogresivního onemocnění založená na zobrazování a jejich lokální ablace v kombinaci s pokračováním TKI je jednou ze strategií k překonání tohoto vývoje rezistence: metastatická místa se získanou rezistencí na EGFR-cílení TKI jsou eradikována lokálně ablativní léčbou, bez ohledu na základní mechanismus rezistence , zatímco neprogredující a EGFR citlivá místa jsou kontinuálně zacílena a kontrolována TKI terapií. Tato strategie kombinované modality ukázala slibné výsledky v několika retrospektivních studiích, včetně nedávné švýcarské kohortové studie, kde byla lokálně ablativní léčba doplněná o pokračování léčby osimertinibem u pacientů s oligoprogresivním T790M-mutantním NSCLC jako intervence prodlužující celkové přežití (OS). Randomizovaná studie fáze II v současnosti testuje tuto hypotézu lokálně ablativní radioterapie u pacientů s oligoprogresivním řidičem mutovaným NSCLC (NCT03256981); hodnocení tekuté biopsie pro hodnocení odpovědi je důležitým translačním koncovým bodem pro identifikaci pacientů s reziduálním rezistentním onemocněním po lokálně ablativní léčbě.
Strategie lokální eradikace oligoprogresivního onemocnění má však omezení, že zobrazování může detekovat vývoj rezistence pouze tehdy, když se již přenesl do makroskopicky progresivního onemocnění. K systémovému šíření rezistentního onemocnění mimo počáteční místa rozvoje získané rezistence již mohlo dojít, což je podpořeno zjištěním, že u většiny pacientů se po lokálně ablativní léčbě rozvine další progrese onemocnění. V důsledku toho existuje silné zdůvodnění časného cílení na lokální místa onemocnění s vysokým rizikem rozvoje získané rezistence na EGFR, než se rozvine progrese založená na zobrazování. Tuto strategii podporují retrospektivní data pacientů s mozkovými metastázami, kde časná radiochirurgie v kombinaci s TKI cílenou na EGFR zlepšila OS ve srovnání se samotnou TKI cílenou na EGFR a oddálila radioterapii v době progrese onemocnění (HR 0,39, 46 měsíců vs. 25 měsíců) . Hypotézu předběžného SBRT podporuje nedávná randomizovaná studie fáze III u pacientů s oligometastatickým EGFR-mutovaným NSCLC léčených první generací EGFR TKI prezentovaná na ASCO 2020, která prokázala přínos PFS a OS pro časné použití SBRT ve srovnání s samotná systémová terapie. Tato studie je však limitována pouze použitím TKI první generace a zejména chemoterapií jako povinnou druhou linií léčby.
Význam kombinované modality systémové terapie s lokálně ablativní terapií pro oligometastatický NSCLC byl nedávno hodnocen v několika randomizovaných studiích. Všechny studie uváděly významně a klinicky významné zlepšení OS nebo PFS pro přidání lokálně ablativní terapie ke standardní systémové léčbě. Tyto studie však zahrnovaly pouze velmi málo pacientů s NSCLC s aktivujícími mutacemi řidiče a přínos přidání předem místní radioterapie může být u této populace pacientů s NSCLC s aktivujícími mutacemi řidiče a léčbou TKI menší nebo větší: menší kvůli vyšší systémové účinnosti TKI ve srovnání s chemoterapií nebo větší, protože přínos lokální léčby může být nejzřetelnější, pokud je potenciální mikroskopické onemocnění úspěšně kontrolováno pomocí TKI.
V důsledku toho existuje klinická potřeba vyhodnotit lokálně ablativní terapii u pacientů s oligometastatickým EGFR-mutovaným NSCLC a současně existuje silné zdůvodnění, že tato populace by mohla mít prospěch zejména z kombinované léčby: očekává se, že přínos lokálně ablativní terapie bude největší v situacích účinných systémových terapií ke kontrole lokálně neléčeného mikroskopického onemocnění, což platí pro cílení EGFR.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Amsterdam, Holandsko, 1006 BE
- The Netherlands Cancer Institute Amsterdam
-
Leiden, Holandsko
- Leiden University Medical Center
-
-
-
-
-
Meldola, Itálie, 47014
- IRCCS - Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST)
-
Milano, Itálie
- Instituto Europeo di Oncologia (IEO)
-
Treviso, Itálie
- AULSS2 Marca Trevigiana Treviso
-
-
-
-
-
Goyang-si, Korejská republika, 10408
- National Cancer Center
-
Sinchon-dong, Korejská republika
- Severance Hospital, Yonsei University Health System
-
-
-
-
-
Gdańsk, Polsko
- Medical University Gdansk
-
-
-
-
-
Singapore, Singapur
- National University Hospital
-
-
-
-
-
Alicante, Španělsko, 03010
- Hospital General de Alicante
-
Barcelona, Španělsko, 08035
- Vall d'Hebron University Hospital
-
Barcelona, Španělsko
- Catalan Institute of Oncology, L'Hospitalet de Llobregat
-
Madrid, Španělsko, 28050
- Centro Integral Oncologíco Clara Campal (CIOCC) HM Hospitales
-
Valencia, Španělsko
- Hospital Clínico de Valencia
-
-
-
-
-
Gothenburg, Švédsko
- Sahlgrenska University Hospital
-
Stockholm, Švédsko, 171 76
- Karolinska Universitetssjukhuset Solna
-
-
-
-
-
Aarau, Švýcarsko
- Kantonsspital Aarau
-
Zürich, Švýcarsko, 8091
- Universitätsspital Zürich USZ
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Histologicky potvrzený, léčebně naivní EGFR-mutovaný NSCLC, s nebo bez mutace rezistence T790M. Přítomnost senzibilizující mutace EGFR (delece exonu 19 a/nebo exonu 21 L858R) zjištěná akreditovanou laboratoří.
- Synchronní oligometastatické onemocnění stadia IV (max 5 lézí)
- Měřitelné onemocnění, jak je definováno podle RECIST v1.1
- Všechny léze vhodné pro radikální radioterapii podle místního posouzení
- Věk ≥18 let
- Stav výkonu ECOG 0-2
- Předpokládaná délka života ≥12 měsíců
- Přiměřená hematologická, renální a jaterní funkce
- Ženy ve fertilním věku, včetně žen, které měly poslední menstruaci v posledních 2 letech, musí mít negativní těhotenský test z moči nebo séra do 7 dnů před zařazením.
- Písemné IC pro protokolární léčbu
Kritéria vyloučení:
- Předchozí chemoterapie, imunoterapie, radioterapie nebo terapeutická operace pro NSCLC (výjimkou je resekce a pooperační radioterapie resekční dutiny CNS nebo metastáz v nadledvinách)
- Více než 5 vzdálených oligometastáz (jakákoli druhá nitrohrudní léze se bude počítat jako vzdálená metastáza; metastázy regionálních uzlin se nebudou počítat do 5 oligometastáz) a více než 2 intrathorakální léze.
- Mozkové metastázy nepřístupné pro radiochirurgii nebo neurochirurgii
- Přítomnost leptomeningeálních metastáz
- Symptomatická komprese míchy
- Extrakraniální metastatické lokalizace nepřístupné pro radikální radioterapii
- V současné době dostáváte léky nebo bylinné doplňky, o kterých je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4
- Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění
- Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by znemožnila adekvátní absorpci osimertinibu
- Jakékoli z následujících srdečních kritérií: QTcF >470 ms; Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG; Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod
- Minulá anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (ILD), ILD vyvolaného léky, radiační pneumonitidy, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD
- Idiopatická plicní fibróza, která je kontraindikací ozařování plic.
- Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky osimertinibu nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako osimertinib.
- Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky
- Ženy, které jsou těhotné nebo v období laktace.
- Sexuálně aktivní muži a ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat účinnou antikoncepční metodu během studie a až 6 týdnů u žen a až 4 měsíců u mužů po poslední dávce osimertinibu.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Osimertinib a SBRT
Osimertinib 80 mg jednou denně p.o. až do progrese nebo nepřijatelné toxicity a lokálně ablativní radioterapie (SBRT) do primárního nádoru a do všech metastáz.
|
Osimertinib je inhibitor tyrosinkinázy (TKI). Je to ireverzibilní inhibitor receptorů epidermálního růstového faktoru (EGFR) obsahujících senzibilizující mutace (EGFRm) a TKI-rezistentní mutaci T790M. Pacientům bude poskytnut příslušný počet tablet osimertinibu (80 mg nebo 40 mg, pokud je dávka snížena z důvodu toxicity), aby si je mohli sami podat doma.
Ostatní jména:
SBRT bude dodáván s použitím SBRT přizpůsobeného riziku s maximálně 5 frakcemi SBRT.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bezpečnost osimertinibu a SBRT první linie cíleného na EGFR pro primární nádor a všechny metastázy
Časové okno: Výskyt pneumonitidy stupně ≥2 vyžadující lékařské ošetření kdykoli během prvních 18 měsíců při sledování studie
|
Definováno jako počet pacientů s pneumonitidou stupně ≥2 vyžadující lékařskou léčbu kdykoli během prvních 18 měsíců po zařazení nad celkový počet pacientů v kohortě primárního cíle bezpečnosti.
|
Výskyt pneumonitidy stupně ≥2 vyžadující lékařské ošetření kdykoli během prvních 18 měsíců při sledování studie
|
|
Účinnost osimertinibu zacíleného na EGFR a SBRT první linie na primární nádor a všechny metastázy
Časové okno: Doba od data zařazení do zdokumentované progrese nebo úmrtí, pokud progrese zdokumentována není, hodnocena maximálně na cca. 44 měsíců po zařazení prvního pacienta
|
Pokud se prokáže bezpečnost, bude účinnost hierarchicky testována z hlediska přežití bez progrese (PFS) podle RECIST v1.1 v kohortě účinnosti. PFS je definována jako doba od data zařazení do studie do zdokumentované progrese nebo úmrtí, pokud progrese zdokumentována není. |
Doba od data zařazení do zdokumentované progrese nebo úmrtí, pokud progrese zdokumentována není, hodnocena maximálně na cca. 44 měsíců po zařazení prvního pacienta
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celkové přežití (OS)
Časové okno: Doba od data zápisu do úmrtí z jakékoli příčiny. K cenzuře dojde k poslednímu kontrolnímu datu, posuzuje se maximálně na cca. 44 měsíců po zařazení prvního pacienta
|
Definováno jako čas od data zápisu do smrti z jakékoli příčiny.
|
Doba od data zápisu do úmrtí z jakékoli příčiny. K cenzuře dojde k poslednímu kontrolnímu datu, posuzuje se maximálně na cca. 44 měsíců po zařazení prvního pacienta
|
|
Vzorec progrese onemocnění
Časové okno: Vyhodnoceno až 18 měsíců po registraci
|
Vzorec progrese onemocnění je definován jako místo první progrese: žádné, lokoregionální, vzdálené (kosti, mozek, játra atd.) nebo lokoregionální i vzdálené
|
Vyhodnoceno až 18 měsíců po registraci
|
|
Vzdálené přežití bez progrese
Časové okno: Doba od data zařazení do vývoje nových metastáz, s výjimkou oligo-metastáz diagnostikovaných při zařazení - hodnoceno maximálně na cca. 44 měsíců po zařazení prvního pacienta
|
Definováno jako čas od data zařazení do studie do vývoje nových metastáz, s výjimkou oligo-metastáz diagnostikovaných při registraci
|
Doba od data zařazení do vývoje nových metastáz, s výjimkou oligo-metastáz diagnostikovaných při zařazení - hodnoceno maximálně na cca. 44 měsíců po zařazení prvního pacienta
|
|
Míra objektivní odezvy
Časové okno: Doba od zápisu ve všech časových bodech hodnocení pokusu - hodnoceno maximálně cca. 44 měsíců po zařazení prvního pacienta
|
Definováno jako procento pacientů, kteří dosáhnou nejlepší celkové odpovědi [kompletní odpověď (CR) nebo částečná odpověď (PR)] podle RECIST v1.1
|
Doba od zápisu ve všech časových bodech hodnocení pokusu - hodnoceno maximálně cca. 44 měsíců po zařazení prvního pacienta
|
|
Délka odezvy
Časové okno: Od data první dokumentace objektivní odpovědi do data první dokumentované progrese, relapsu nebo úmrtí – hodnoceno maximálně cca. 44 měsíců po zařazení prvního pacienta
|
Definováno jako interval od data první dokumentace objektivní odpovědi (CR nebo PR, podle RECIST v1.1) do data první dokumentované progrese, relapsu nebo úmrtí
|
Od data první dokumentace objektivní odpovědi do data první dokumentované progrese, relapsu nebo úmrtí – hodnoceno maximálně cca. 44 měsíců po zařazení prvního pacienta
|
|
Nežádoucí účinky podle CTCAE v5.0
Časové okno: Posuzuje se maximálně na cca. 44 měsíců po zařazení prvního pacienta
|
Posoudit bezpečnost a snášenlivost léčby.
|
Posuzuje se maximálně na cca. 44 měsíců po zařazení prvního pacienta
|
|
Symptomově specifická a globální kvalita života
Časové okno: Hodnoceno od výchozího stavu do 24 týdnů léčby
|
QoL bude hodnocena pomocí škály symptomů rakoviny plic, dotazníku o 9 položkách zahrnujících šest symptomů (tj. ztráta chuti k jídlu, únava, kašel, dušnost, hemoptýza a bolest) a tři položky týkající se symptomatické úzkosti, normální aktivity a celkové kvality života.
Primárními cílovými body QoL bude změna celkového skóre LCSS (průměr všech 9 položek) od výchozí hodnoty do 24 týdnů léčby.
|
Hodnoceno od výchozího stavu do 24 týdnů léčby
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Studijní židle: Matthias Guckenberger, MD-PhD, University Hospital, Zürich
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, Lee KH, Dechaphunkul A, Imamura F, Nogami N, Kurata T, Okamoto I, Zhou C, Cho BC, Cheng Y, Cho EK, Voon PJ, Planchard D, Su WC, Gray JE, Lee SM, Hodge R, Marotti M, Rukazenkov Y, Ramalingam SS; FLAURA Investigators. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137. Epub 2017 Nov 18.
- Weickhardt AJ, Scheier B, Burke JM, Gan G, Lu X, Bunn PA Jr, Aisner DL, Gaspar LE, Kavanagh BD, Doebele RC, Camidge DR. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2012 Dec;7(12):1807-1814. doi: 10.1097/JTO.0b013e3182745948.
- Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, Cho BC, Gray JE, Ohe Y, Zhou C, Reungwetwattana T, Cheng Y, Chewaskulyong B, Shah R, Cobo M, Lee KH, Cheema P, Tiseo M, John T, Lin MC, Imamura F, Kurata T, Todd A, Hodge R, Saggese M, Rukazenkov Y, Soria JC; FLAURA Investigators. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50. doi: 10.1056/NEJMoa1913662. Epub 2019 Nov 21.
- Wang X, Zeng M. First-line tyrosine kinase inhibitor with or without aggressive upfront local radiation therapy in patients with EGFRm oligometastatic non-small cell lung cancer: Interim results of a randomized phase III, open-label clinical trial (SINDAS) (NCT02893332). Journal of Clinical Oncology 2020; 38(15_suppl): 9508-
- Misale S, Fatherree JP, Cortez E, Li C, Bilton S, Timonina D, Myers DT, Lee D, Gomez-Caraballo M, Greenberg M, Nangia V, Greninger P, Egan RK, McClanaghan J, Stein GT, Murchie E, Zarrinkar PP, Janes MR, Li LS, Liu Y, Hata AN, Benes CH. KRAS G12C NSCLC Models Are Sensitive to Direct Targeting of KRAS in Combination with PI3K Inhibition. Clin Cancer Res. 2019 Jan 15;25(2):796-807. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0368. Epub 2018 Oct 16.
- Palma DA, Olson R, Harrow S, Gaede S, Louie AV, Haasbeek C, Mulroy L, Lock M, Rodrigues GB, Yaremko BP, Schellenberg D, Ahmad B, Griffioen G, Senthi S, Swaminath A, Kopek N, Liu M, Moore K, Currie S, Bauman GS, Warner A, Senan S. Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial. Lancet. 2019 May 18;393(10185):2051-2058. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32487-5. Epub 2019 Apr 11.
- Iyengar P, Wardak Z, Gerber DE, Tumati V, Ahn C, Hughes RS, Dowell JE, Cheedella N, Nedzi L, Westover KD, Pulipparacharuvil S, Choy H, Timmerman RD. Consolidative Radiotherapy for Limited Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Jan 11;4(1):e173501. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.3501. Epub 2018 Jan 11.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- ETOP 17-20
- 2020-004114-35 (Číslo EudraCT)
- ESR-19-20384 (Jiný identifikátor: AstraZeneca)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .