Osimertinibi ja paikallisesti ablatiivinen sädehoito potilailla, joilla on synkroninen oligometastaattinen EGFR-mutantti NSCLC (STEREO) (STEREO)

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) -mutaation kohdistaminen on muuttanut perusteellisesti metastaattisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoitoa.

Useissa satunnaistetuissa vaiheen III tutkimuksissa on verrattu ensimmäisen sukupolven (erlotinibi tai gefitinibi) tai toisen sukupolven (afatinibi) EGFR-kohdennettuja TKI-lääkkeitä tavanomaiseen platinapohjaiseen kemoterapiaan, ja kaikki raportoivat merkittävästi parantuneesta objektiivisesta vasteprosentista (ORR) ja etenemisvapaasta eloonjäämisestä (PFS). ). Potilailla, joilla TKI-resistenssiä kehittyy T790M-mutaatiolla, joka on resistenssimekanismi noin 50 %:lla potilaista, osimertinibi on parempi verrattuna platinapohjaiseen kemoterapiaan, jolla on merkittävä ja kliinisesti merkittävä parantunut ORR ja PFS. Äskettäin FLAURA-tutkimuksessa ilmoitettiin, että osimertinibin PFS oli parantunut verrattuna ensimmäisen sukupolven TKI:hen (erlotinibi tai gefitinibi) hoitamattoman EGFR-mutantin edenneen NSCLC:n tapauksessa ilman eroja ORR:ssa. Pidemmällä seurannalla ensilinjan osimertinibi yhdistettiin myös parantuneeseen eloonjäämiseen.

Paikallisen hoidon integroiminen multimodaaliseen hoitoon on lupaava strategia EGFR-kohdennettujen TKI-lääkkeiden rajoitusten voittamiseksi yksinään huolimatta potilaista, jotka kärsivät taudin metastaattisesta vaiheesta. Tämä perustuu havaintoihin, että taudin eteneminen EGFR:ään kohdistuvan TKI:n alla tapahtuu useimmiten metastaattisen taudin alkuperäisissä kohdissa ja että suurimmalla osalla potilaista sairaus etenee rajoitetussa määrässä metastaattisia vaurioita, mikä määritellään oligoprogressioksi. Al-Halabi et ai. raportoivat 49 potilaan sarjassa, että 47,0 %:lle, 32,6 %:lle ja 20,4 %:lle potilaista kehittyi alkuperäisen paikan vajaatoiminta, yhdistetty alkuperäisen ja etäisen paikan vajaatoiminta sekä etäisen paikan vajaatoiminta sairauden ensimmäisenä etenemisenä EGFR-kohdistuvaksi TKI:ksi. Primaarisen kasvaimen koko oli merkittävin alkuperäisen kohdan epäonnistumisen ennustaja. Li et ai. raportoivat noin 266 potilaasta, joita hoidettiin ensimmäisen linjan EGFR:ään kohdistuvalla TKI:llä, ja taudin etenemistä ilmoitettiin alkuperäisissä paikoissa ja 61 prosentissa vastaavasti. Guo et ai. raportoivat taudin etenemisestä alkuperäisissä paikoissa, yhdistetyissä alkuperäisissä ja kaukaisissa paikoissa ja kaukaisissa paikoissa 50 %, 28 % ja 22 %. Tästä johtuen EGFR:ään kohdistavat TKI:t vaikuttavat vähemmän tehokkailta makroskooppisen sairauden kohtien hallinnassa, joissa jäännössyöpäsolut saavat lopulta resistenssin ja niistä tulee taudin lisäetenemisen lähde.

Oligoprogressiivisten sairauksien ja niiden paikallisen ablaatioiden varhainen havaitseminen ja niiden paikallinen ablaatio yhdistettynä TKI:n jatkamiseen on yksi strategia tämän resistenssin kehittymisen voittamiseksi: metastaattiset kohdat, joilla on hankittu resistenssi EGFR:ään kohdentavalle TKI:lle, hävitetään paikallisella ablatiivisella hoidolla riippumatta taustalla olevasta resistenssimekanismista. , kun taas ei-eteneviä ja EGFR-herkkiä kohtia kohdennetaan ja kontrolloidaan jatkuvasti TKI-hoidolla. Tämä yhdistetty modaalisuusstrategia on osoittanut lupaavia tuloksia useissa retrospektiivisissä tutkimuksissa, mukaan lukien äskettäinen sveitsiläinen kohorttitutkimus, jossa paikallisesti ablatiivinen hoito, joka lisättiin osimertinibin jatkamiseen oligoprogressiivisilla T790M-mutantti-NSSCLC-potilailla, tunnistettiin interventioksi, joka pidensi kokonaiseloonjäämistä (OS). Satunnaistetussa II vaiheen tutkimuksessa testataan parhaillaan tätä hypoteesia paikallisesti ablatiivisesta sädehoidosta oligoprogressiivisilla kuljettajamutatoituneilla NSCLC-potilailla (NCT03256981); nestemäisen biopsian arviointi vasteen arvioimiseksi on tärkeä translaatiopäätepiste, jotta voidaan tunnistaa potilaat, joilla on residuaaliresistentti sairaus paikallisen ablatiivisen hoidon jälkeen.

Oligoprogressiivisen taudin paikallisen hävittämisen strategialla on kuitenkin se rajoitus, että kuvantaminen voi havaita resistenssin kehittymisen vain, kun se on jo muuttunut makroskooppisesti eteneväksi sairaudeksi. Resistentin taudin systeeminen leviäminen alkuperäisen resistenssin kehittymiskohtien ulkopuolelle on saattanut jo tapahtua, mitä tukee havainto, että suurimmalle osalle potilaista sairaus kehittyy edelleen paikallisen ablatiivisen hoidon jälkeen. Näin ollen on vahvat perusteet kohdistaa varhaisessa vaiheessa paikallisiin sairauskohtiin, joilla on suuri riski kehittää hankittu EGFR-resistenssi, ennen kuin kuvantamiseen perustuva eteneminen on kehittynyt. Tätä strategiaa tukevat retrospektiiviset tiedot potilaista, joilla oli aivometastaaseja, joissa varhainen radiokirurgia yhdistettynä EGFR-kohdennettuun TKI:hen paransi käyttöjärjestelmää verrattuna pelkkään EGFR-kohdennettuun TKI:hen ja viivästytti sädehoitoa taudin etenemishetkellä (HR 0,39, 46 kuukautta vs. 25 kuukautta). . SBRT:n ennakkohypoteesia tukee äskettäinen satunnaistettu vaiheen III tutkimus potilailla, joilla oli oligometastaattinen EGFR-mutatoitu NSCLC, joita hoidettiin ensimmäisen sukupolven EGFR TKI:illä, ja esiteltiin ASCO 2020:ssa. Tutkimus osoitti, että SBRT:n varhaisessa käytössä on PFS- ja OS-hyöty verrattuna systeeminen hoito yksinään. Tätä tutkimusta rajoittaa kuitenkin vain ensimmäisen sukupolven TKI-lääkkeiden käyttö ja erityisesti kemoterapia pakollisena toisen linjan hoitona.

Yhdistetyn modaalisen systeemisen hoidon ja paikallisesti ablatiivisen hoidon arvoa oligometastaattiselle NSCLC:lle on äskettäin arvioitu useissa satunnaistetuissa tutkimuksissa. Kaikki tutkimukset raportoivat merkittävästi ja kliinisesti merkittävästä parantuneesta käyttöjärjestelmästä tai PFS:stä paikallisesti ablatiivisen hoidon lisäämisessä hoidon systeemiseen hoitoon. Näihin tutkimuksiin sisältyi kuitenkin vain hyvin harvoja NSCLC-potilaita, joilla oli aktivoivia kuljettajamutaatioita, ja paikallisen paikallisen sädehoidon lisäyksen hyöty saattaa olla pienempi tai suurempi tässä NSCLC-potilaspopulaatiossa, jossa aktivoituvat kuljettajamutaatiot ja hoito TKI-lääkkeillä: pienempi TKI:iden korkeamman systeemisen tehon vuoksi. verrattuna kemoterapiaan tai suurempiin, koska paikallishoidon hyödyt saattavat tulla ilmeisimmiksi, jos TKI:t hallitsevat onnistuneesti mahdollista mikroskooppista sairautta.

Tästä syystä on olemassa kliininen tarve arvioida paikallisesti ablatiivista hoitoa oligometastaattisilla EGFR-mutantti-NSSCLC-potilailla ja samalla vahva perustelu sille, että tämä väestö voisi hyötyä erityisesti yhdistetystä hoitomuodosta: paikallisesti ablatiivisen hoidon hyödyn odotetaan olevan suurin. tilanteissa, joissa käytetään tehokkaita systeemisiä hoitoja paikallisesti hoitamattoman mikroskooppisen sairauden hallitsemiseksi, mikä pätee EGFR-kohdistukseen.