MTor 阻害剤の導入とサイトメガロウイルス (CMV) の活性化 - 特異的細胞免疫応答 (ACTIVA)

ヒトサイトメガロウイルス（CMV）は、固形臓器移植後の最初の数か月間で最も一般的な日和見病原体であり、急性および慢性の移植片拒絶反応、移植片喪失、および患者死亡率の増加のリスク増加と関連しています。

CMV 感染症の発症に対する感受性は、基本的にウイルスに対する宿主の免疫状態によって決まり、血清反応陽性のドナー (IgG +) から移植を受ける血清陰性レシピエント (IgG-) (R- / D +) は特に免疫状態が高いグループです。移植後にCMV感染や疾患を発症するリスク。 実際、CMV の予防療法を行わないと、このリスクグループの約 60 ～ 70% がウイルス感染 (血液中の CMV コピーの複製) を示し、最大 30% が全身性疾患 (組織へのウイルスの侵入) を発症します。 ）。 しかし、抗IL2RA導入療法およびミコフェノール酸モフェチル（MPA）と抗カルシニューリン薬（CNI）の併用による治療を受けているR + / D + 血清陽性（IgG +）患者の感染率は最大40％に達する可能性があります。 、ポリクローナル抗体（チモグロブリン®、rATG）を使用したTリンパ球枯渇剤による導入療法を実施した場合は最大60％です（6）。 これらすべては、移植後の CMV 感染発症の免疫学的リスクの評価が比較的不十分であり、ウイルスに対する体液性反応がウイルスに対する患者の免疫学的感受性を完全に説明していないことを示唆しています。

この意味で、CMV 特異的メモリー / エフェクター T 細胞の部分集団が、ウイルスの生存複製一般、特に CMV の制御において重要な役割を果たしていることがよく知られています。 CD8 + 細胞傷害性 T 細胞は、CMV ウイルスの広範囲の免疫原性タンパク質に対して活性化する能力があることが報告されていますが、即時発現-1 (IE- 1) およびリンタンパク質 65 (pp65) は、CMV ウイルス複製の制御において重要な役割を果たします。 細胞記憶免疫応答を研究するための最も正確な機能的手法の 1 つは IFN-γ ELISPOT テストです。これにより、個々の細胞レベルで抗原特異的応答を知ることができるため、高い感度と特異性が得られます。 これらの方針に沿って、私たちのグループや他の研究者らは、IFN-γ ELISPOT 検査による CMV 特異的細胞応答のモニタリングにより、移植前と移植後の両方で、CMV による感染を発症するリスクが高い患者をどのように特定できるかを示しました。予防接種の有無に関係なく。 さらに、IFN-γ ELISPOT 検査を使用して移植前に CMV に対する細胞反応を評価する、我々のグループが主導する前向きランダム化臨床試験のデータにより、ウイルス感染を発症するリスクが高い患者を特定する際の高い陰性的中率が確認されました。移植後、血清学的に陽性であるにもかかわらず。

Mtor（ラパマイシンの哺乳類標的）阻害剤であるエベロリムスとシロリムスは、腎移植の初期段階（de novo）と維持段階の両方で一般的に使用される免疫抑制剤の一種です。 さらに、今日では、CNI (タクロリムスまたはシクロスポリン) または代謝拮抗剤 (ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸) によって媒介される副作用の場合、後者を iMtor に置き換える (iMtor への変換) ことが日常的な臨床行為と考えられています。

興味深いことに、最近報告された臨床研究では、腎移植後に mTor 阻害剤 (i-mTOR) を MPA と併用して治療した患者において、CMV 感染率と疾患率の両方が大幅に減少することが示されています。 CNI薬との併用など。 2000人以上の腎移植患者を対象とした最近発表されたランダム化臨床試験では、CNI＋エベロリムス投与群におけるCMVウイルス感染症の発生率は、血清学D/R+/+群では3.6％であったのに対し、対照群では13.3％であったと報告されている。 CNIとミコフェノール酸モフェチルで治療。 (RR 0.27 - CI 0.19-0.38) この効果は主に R + / D + 患者の間で報告されており、rATG による導入治療を受けた後の患者でも報告されています。

i-mTOR が移植後のウイルス複製を阻害およびブロックできるメカニズムは不明ですが、i-mTOR がウイルスの増殖を直接阻害する能力による可能性、または i-mTOR が及ぼす免疫調節性の多面発現効果の一部を通じてである可能性が示唆されています。適応免疫反応について。 これらの線に沿って、リンパ球増殖シグナルを阻害することにより免疫抑制能力を超えます