Introduktion af mTor-hæmmere og aktivering af cytomegalovirus (CMV) - specifik cellulær immunrespons (ACTIVA)

Human cytomegalovirus (CMV) er det mest almindelige opportunistiske patogen i de første måneder efter solid organtransplantation, og er forbundet med en øget risiko for akut og kronisk transplantatafstødning, transplantattab og en stigning i patientdødelighed.

Tilbøjeligheden til at udvikle CMV-infektion er i det væsentlige bestemt af værtens immunstatus mod virussen, hvor seronegative modtagere (IgG-) modtager et transplantat fra en seropositiv donor (IgG+) (R-/D+), som er gruppen med en særlig høj risiko for at udvikle CMV-infektion og sygdom efter transplantation. Faktisk vil omkring 60-70% af denne risikogruppe uden administration af en forebyggende behandling for CMV præsentere viral infektion (replikation af kopier af CMV i blod), og op til 30% vil udvikle systemisk sygdom (viral invasion af vævet) ). Imidlertid kan forekomsten af ​​infektion blandt R + / D + seropositive (IgG +) patienter under behandling med induktion med anti-IL2RA og kombinationen af ​​mycophenolat mofetil (MPA) og anti-calcineurin lægemidler (CNI), nå op til 40 % , og op til 60 %, hvis induktionsterapier administreres med T-lymfocytdepletorer med polyklonale antistoffer (Thymoglobulin®, rATG) (6). Alt dette tyder på, at vurderingen af ​​den immunologiske risiko for at udvikle post-transplantation CMV-infektion er relativt ringe, og at den humorale respons på virussen ikke fuldt ud forklarer patientens immunologiske modtagelighed for virussen.

I denne forstand er det velkendt, at subpopulationen af ​​CMV-specifikke hukommelses-/effektor-T-celler spiller en nøglerolle i kontrollen af ​​viral overlevelsesreplikation generelt og af CMV i særdeleshed. Selvom det er blevet rapporteret, at CD8+ cytotoksiske T-celler har evnen til at aktivere mod en lang række immunogene proteiner fra CMV-viruset, ser det ud til, at høje frekvenser rettet mod de vigtigste CMV-antigener, såsom dem med øjeblikkelig ekspression-1 (IE- 1) og phosphoprotein 65 (pp65) spiller en kritisk rolle i kontrollen af ​​CMV viral replikation. En af de mest præcise funktionelle teknikker til at studere det cellulære hukommelsesimmunrespons er IFN-γ ELISPOT-testen, som gør det muligt at kende den antigenspecifikke respons på det individuelle cellulære niveau, hvilket giver høj sensitivitet og specificitet. På denne måde har vores gruppe og andre vist, hvordan overvågningen af ​​den CMV-specifikke cellerespons med IFN-γ ELISPOT-testen, både før og efter transplantation, er i stand til at identificere de patienter med høj risiko for at udvikle infektion med CMV, uanset immuniseringsstatus. Derudover har data fra et prospektivt, randomiseret klinisk forsøg ledet af vores gruppe, der evaluerer det cellulære respons på CMV før transplantation ved hjælp af IFN-γ ELISPOT-testen, bekræftet den høje negative forudsigelsesevne til at identificere de patienter med høj risiko for at udvikle virusinfektion efter transplantation, på trods af at den er serologisk positiv.

Mtor (pattedyrsmål for rapamycin) hæmmere, everolimus og sirolimus, er en klasse af immunsuppressiva, der almindeligvis anvendes ved nyretransplantation både i den indledende fase (de novo) og i vedligeholdelsesfasen. Derudover anses det i dag for rutinemæssig klinisk praksis i tilfælde af bivirkninger medieret af CNI (tacrolimus eller cyclosporin) eller af antimetabolitter (mycophenolatmofetil eller mycophenolsyre) at erstatte sidstnævnte med iMtor (konvertering til iMtor).

Interessant nok har nyligt rapporterede kliniske undersøgelser vist et signifikant fald i frekvensen af ​​både CMV-infektion og sygdom hos patienter behandlet med mTor-hæmmere (i-mTOR) efter nyretransplantation, begge i kombination med MPA. som i kombination med CNI-lægemidler. Et nyligt offentliggjort randomiseret klinisk forsøg, der omfattede mere end 2000 nyretransplanterede patienter, har rapporteret, at forekomsten af ​​CMV-virusinfektion i CNI plus everolimus-gruppen i Serology D/R+/+-gruppen var 3,6 % sammenlignet med 13,3 % i kontrolgruppen. behandlet med CNI plus mycophenolatmofetil. (RR 0,27 - CI 0,19-0,38) Denne effekt er hovedsageligt blevet rapporteret blandt R+/D+-patienter og endda hos dem efter at have modtaget induktionsbehandling med rATG.

Selvom mekanismen, hvorigennem i-mTOR'er kan hæmme og blokere viral replikation efter transplantation, er ukendt, foreslås det, at det kan være gennem deres evne til direkte at hæmme proliferation på virussen, eller godt, gennem nogle af de immunmodulerende pleiotrope virkninger, som de udøver. på det adaptive immunrespons. Langs disse linjer ud over dets immunsuppressive kapacitet ved at hæmme lymfocytproliferationssignalet