Introdução de inibidores de mTor e ativação da resposta imunológica celular específica do citomegalovírus (CMV) (ACTIVA)

O citomegalovírus humano (CMV) é o patógeno oportunista mais comum nos primeiros meses após o transplante de órgãos sólidos, estando associado a um risco aumentado de rejeição aguda e crônica do enxerto, perda do enxerto e aumento da mortalidade dos pacientes.

A suscetibilidade ao desenvolvimento da infeção por CMV é essencialmente determinada pelo estado imunitário do hospedeiro contra o vírus, sendo os recetores seronegativos (IgG-) que recebem um enxerto de um dador seropositivo (IgG+) (R-/D+) o grupo com uma taxa especialmente elevada. risco de desenvolver infecção e doença por CMV após o transplante. De facto, sem a administração de uma terapêutica preventiva para o CMV, cerca de 60-70% deste grupo de risco apresentará infecção viral (replicação de cópias do CMV no sangue) e até 30% desenvolverá doença sistémica (invasão viral do tecido ). Entretanto, a incidência de infecção entre pacientes R+/D+ soropositivos (IgG+) em tratamento com indução com anti-IL2RA e combinação de micofenolato mofetil (MPA) e medicamentos anticalcineurina (CNI), pode chegar até 40%. , e até 60% se as terapias de indução forem administradas com depletores de linfócitos T com anticorpos policlonais (Timoglobulina®, rATG) (6). Tudo isto sugere que a avaliação do risco imunológico de desenvolver infecção por CMV pós-transplante é relativamente fraca e que a resposta humoral ao vírus não explica completamente a susceptibilidade imunológica do paciente ao vírus.

Nesse sentido, é bem conhecido que a subpopulação de células T de memória/efetoras específicas para CMV desempenha um papel fundamental no controle da replicação da sobrevivência viral em geral e do CMV em particular. Embora tenha sido relatado que as células T citotóxicas CD8+ têm a capacidade de se ativarem contra uma ampla gama de proteínas imunogênicas do vírus CMV, parece que as altas frequências direcionadas contra os principais antígenos do CMV, como aqueles de expressão imediata-1 (IE- 1) e a fosfoproteína 65 (pp65) desempenham um papel crítico no controle da replicação viral do CMV. Uma das técnicas funcionais mais precisas para estudar a resposta imune da memória celular é o teste IFN-γ ELISPOT, que permite conhecer a resposta antígeno-específica em nível celular individual, proporcionando alta sensibilidade e especificidade. Nessa linha nosso grupo e outros demonstraram como o monitoramento da resposta celular específica para CMV com o teste IFN-γ ELISPOT, tanto antes quanto após o transplante, é capaz de identificar aqueles pacientes com alto risco de desenvolver infecção por CMV, independentemente do estado de imunização. Além disso, dados de um ensaio clínico prospectivo e randomizado liderado por nosso grupo, avaliando a resposta celular ao CMV antes do transplante por meio do teste IFN-γ ELISPOT, confirmaram o alto poder preditivo negativo na identificação daqueles pacientes com alto risco de desenvolver infecção viral após o transplante, apesar de sorologicamente positivo.

Os inibidores do Mtor (alvo da rapamicina em mamíferos), everolimus e sirolimus, são uma classe de imunossupressores comumente utilizados no transplante renal tanto na fase inicial (de novo) quanto na fase de manutenção. Além disso, hoje é considerada prática clínica de rotina em caso de efeitos colaterais mediados por CNI (tacrolimus ou ciclosporina) ou por antimetabólitos (micofenolato mofetil ou ácido micofenólico) substituir este último por iMtor (conversão para iMtor).

Curiosamente, estudos clínicos relatados recentemente mostraram uma diminuição significativa na taxa de infecção e doença por CMV em pacientes tratados com inibidores de mTor (i-mTOR) após transplante renal, ambos em combinação com MPA. como em combinação com medicamentos CNI. Um ensaio clínico randomizado publicado recentemente que incluiu mais de 2.000 pacientes transplantados renais relatou que a incidência de infecção viral por CMV no grupo CNI mais everolimus no grupo Sorologia D/R +/+ foi de 3,6% em comparação com 13,3% do grupo controle tratado com CNI mais micofenolato mofetil. (RR 0,27 - IC 0,19-0,38) Este efeito foi relatado principalmente entre pacientes R+/D+, e mesmo naqueles após receberem tratamento de indução com rATG.

Embora o mecanismo através do qual os i-mTORs podem inibir e bloquear a replicação viral após o transplante seja desconhecido, sugere-se que poderia ser através da sua capacidade de inibir diretamente a proliferação do vírus, ou bem, através de alguns dos efeitos pleiotrópicos imunomoduladores que exercem. na resposta imune adaptativa. Nessa linha, além de sua capacidade imunossupressora ao inibir o sinal de proliferação de linfócitos