MTor 억제제의 도입 및 거대세포바이러스(CMV)의 활성화 -특이적 세포 면역 반응 (ACTIVA)

인간 거대세포 바이러스(CMV)는 고형 장기 이식 후 첫 달에 가장 흔한 기회 감염 병원체로, 급성 및 만성 이식 거부, 이식 손실 및 환자 사망률 증가의 위험 증가와 관련이 있습니다.

CMV 감염 발생에 대한 감수성은 본질적으로 바이러스에 대한 숙주의 면역 상태에 의해 결정되며, 혈청 음성 기증자(IgG+)(R-/D+)로부터 이식편을 받는 혈청 음성 수혜자(IgG-)는 특히 높은 CMV 감염을 보이는 그룹입니다. 이식 후 CMV 감염 및 질병이 발생할 위험이 있습니다. 실제로 CMV에 대한 예방 요법을 시행하지 않으면 이 위험 그룹의 약 60-70%가 바이러스 감염(혈액 내 CMV 복제)을 나타내고 최대 30%는 전신 질환(조직의 바이러스 침입)을 겪게 됩니다. ). 그러나 항IL2RA와 마이코페놀레이트 모페틸(MPA) 및 항칼시뉴린 약물(CNI)의 병용요법으로 유도 치료를 받는 R+/D+ 혈청양성(IgG+) 환자의 감염 발생률은 최대 40%에 달할 수 있습니다. , 유도 요법이 다클론 항체(Thymoglobulin®, rATG)와 함께 T-림프구 고갈제와 함께 투여되는 경우 최대 60%까지 증가합니다(6). 이 모든 것은 이식 후 CMV 감염 발생에 대한 면역학적 위험 평가가 상대적으로 열악하고 바이러스에 대한 체액 반응이 바이러스에 대한 환자의 면역학적 감수성을 완전히 설명하지 못한다는 것을 시사합니다.

이러한 의미에서, CMV 특이적 기억/효과기 T 세포의 하위 집단이 일반적으로 바이러스 생존 복제, 특히 CMV의 제어에 중요한 역할을 한다는 것이 잘 알려져 있습니다. CD8+ 세포독성 T 세포가 CMV 바이러스의 광범위한 면역원성 단백질에 대해 활성화하는 능력을 갖고 있는 것으로 보고되었지만, 높은 빈도는 즉시 발현-1(IE-1)과 같은 주요 CMV 항원에 대해 지시되는 것으로 보입니다. 1) 및 인단백질 65(pp65)는 CMV 바이러스 복제 제어에 중요한 역할을 합니다. 세포 기억 면역 반응을 연구하는 가장 정확한 기능적 기술 중 하나는 IFN-γ ELISPOT 테스트입니다. 이 테스트를 통해 개별 세포 수준에서 항원 특이적 반응을 알 수 있어 높은 민감도와 특이성을 제공할 수 있습니다. 이러한 맥락에서 우리 그룹과 다른 연구진은 이식 전후에 IFN-γ ELISPOT 테스트를 통해 CMV 특이적 세포 반응을 모니터링하여 CMV 감염 위험이 높은 환자를 식별할 수 있는 방법을 보여주었습니다. 예방접종 상태와 관계없이. 또한, 이식 전 CMV에 대한 세포 반응을 IFN-γ ELISPOT 검사를 통해 평가한 전향적, 무작위 임상시험 데이터를 통해 바이러스 감염 위험이 높은 환자를 식별하는 데 있어 높은 음성 예측력이 확인되었습니다. 이식 후, 혈청학적으로 양성임에도 불구하고.

Mtor(포유류의 라파마이신 표적) 억제제인 ​​에베로리무스와 시롤리무스는 신장 이식의 초기 단계(신규)와 유지 단계 모두에서 일반적으로 사용되는 면역억제제 계열입니다. 또한, 오늘날 CNI(타크로리무스 또는 사이클로스포린) 또는 항대사물질(마이코페놀레이트 모페틸 또는 마이코페놀산)에 의해 매개되는 부작용의 경우 후자를 iMtor(iMtor로 전환)로 대체하는 것이 일상적인 임상 관행으로 간주됩니다.

흥미롭게도 최근 보고된 임상 연구에서는 신장 이식 후 mTor 억제제(i-mTOR)와 MPA를 병용하여 치료한 환자의 CMV 감염률과 질병률이 모두 유의하게 감소한 것으로 나타났습니다. CNI 약물과 함께 사용하는 경우. 최근 발표된 2000명 이상의 신장이식 환자를 대상으로 한 무작위 임상시험에서는 Serology D/R+/+군에서 CNI+에버로리무스군에서 CMV 바이러스 감염 발생률이 3.6%로 대조군의 13.3%에 비해 높은 것으로 보고됐다. CNI와 마이코페놀레이트 모페틸로 치료했습니다. (RR 0.27 - CI 0.19-0.38) 이 효과는 주로 R+/D+ 환자 사이에서 보고되었으며 심지어 rATG로 유도 치료를 받은 환자에서도 보고되었습니다.

i-mTOR가 이식 후 바이러스 복제를 억제하고 차단할 수 있는 메커니즘은 알려져 있지 않지만, 바이러스의 증식을 직접적으로 억제하는 능력 또는 i-mTOR가 발휘하는 일부 면역조절 다발성 효과를 통해일 수 있다고 제안됩니다. 적응면역반응에 대해. 이러한 맥락에서 림프구 증식 신호를 억제함으로써 면역억제 능력을 넘어섭니다.