Introducción de inhibidores de mTor y activación del citomegalovirus (CMV): respuesta inmune celular específica (ACTIVA)

El citomegalovirus humano (CMV) es el patógeno oportunista más común en los primeros meses después del trasplante de órganos sólidos, y se asocia con un mayor riesgo de rechazo agudo y crónico del injerto, pérdida del injerto y un aumento de la mortalidad del paciente.

La susceptibilidad a desarrollar una infección por CMV está determinada esencialmente por el estado inmunológico del huésped frente al virus, siendo los receptores seronegativos (IgG-) que reciben un injerto de un donante seropositivo (IgG+) (R-/D+) el grupo con una sensibilidad especialmente alta. riesgo de desarrollar infección y enfermedad por CMV después del trasplante. De hecho, sin la administración de una terapia preventiva contra el CMV, alrededor del 60-70% de este grupo de riesgo presentará infección viral (replicación de copias de CMV en sangre) y hasta un 30% desarrollará enfermedad sistémica (invasión viral del tejido). ). Sin embargo, la incidencia de infección entre pacientes R+/D+ seropositivos (IgG+) en tratamiento con inducción con anti-IL2RA y la combinación de micofenolato mofetilo (MPA) y fármacos anticalcineurínicos (CNI), puede alcanzar hasta el 40%. , y hasta un 60% si se administran terapias de inducción con depletores de linfocitos T con anticuerpos policlonales (Thymoglobulin®, rATG) (6). Todo esto sugiere que la evaluación del riesgo inmunológico de desarrollar infección por CMV postrasplante es relativamente pobre y que la respuesta humoral al virus no explica completamente la susceptibilidad inmunológica del paciente al virus.

En este sentido, es bien conocido que la subpoblación de células T efectoras/memoria específicas de CMV juega un papel clave en el control de la replicación de la supervivencia viral en general y del CMV en particular. Si bien se ha informado que las células T citotóxicas CD8+ tienen la capacidad de activarse contra una amplia gama de proteínas inmunogénicas del virus CMV, parece que las altas frecuencias dirigidas contra los principales antígenos del CMV, como los de expresión inmediata-1 (IE- 1) y la fosfoproteína 65 (pp65) desempeñan un papel fundamental en el control de la replicación viral del CMV. Una de las técnicas funcionales más precisas para estudiar la respuesta inmune de la memoria celular es el test IFN-γ ELISPOT, que permite conocer la respuesta antígeno específica a nivel celular individual, proporcionando así una alta sensibilidad y especificidad. En esta línea, nuestro grupo y otros han demostrado cómo la monitorización de la respuesta celular específica de CMV con el test IFN-γ ELISPOT, tanto antes como después del trasplante, es capaz de identificar aquellos pacientes con alto riesgo de desarrollar infección por CMV. independientemente del estado de vacunación. Además, los datos de un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, liderado por nuestro grupo, que evalúa la respuesta celular al CMV antes del trasplante mediante el test IFN-γ ELISPOT, han confirmado el alto poder predictivo negativo para identificar a aquellos pacientes con alto riesgo de desarrollar infección viral. después del trasplante, a pesar de ser serológicamente positivo.

Los inhibidores de mtor (diana de la rapamicina en mamíferos), everolimus y sirolimus, son una clase de inmunosupresores comúnmente utilizados en el trasplante de riñón tanto en la fase inicial (de novo) como en la fase de mantenimiento. Además, hoy en día se considera práctica clínica habitual en caso de efectos secundarios mediados por ICN (tacrolimus o ciclosporina) o por antimetabolitos (micofenolato mofetilo o ácido micofenólico) sustituir estos últimos por iMtor (conversión a iMtor).

Curiosamente, estudios clínicos publicados recientemente han demostrado una disminución significativa en la tasa de infección y enfermedad por CMV en pacientes tratados con inhibidores de mTor (i-mTOR) después de un trasplante de riñón, ambos en combinación con MPA. como en combinación con medicamentos CNI. Un ensayo clínico aleatorizado publicado recientemente que incluyó a más de 2000 pacientes con trasplante de riñón ha informado que la incidencia de infección viral por CMV en el grupo de ICN más everolimus en el grupo de Serología D/R+/+ fue del 3,6% en comparación con el 13,3% del grupo de control. tratados con CNI más micofenolato de mofetilo. (RR 0,27 - IC 0,19-0,38) Este efecto se ha informado principalmente entre pacientes I+/D+, e incluso en aquellos después de recibir tratamiento de inducción con rATG.

Aunque se desconoce el mecanismo a través del cual los i-mTOR pueden inhibir y bloquear la replicación viral después del trasplante, se sugiere que podría ser a través de su capacidad para inhibir directamente la proliferación del virus, o bien, a través de algunos de los efectos pleiotrópicos inmunomoduladores que ejercen. sobre la respuesta inmune adaptativa. En esta línea, más allá de su capacidad inmunosupresora al inhibir la señal de proliferación linfocitaria