Introduzione degli inibitori di mTor e attivazione della risposta immunitaria cellulare specifica del citomegalovirus (CMV) (ACTIVA)

Il citomegalovirus umano (CMV) è il patogeno opportunistico più comune nei primi mesi dopo il trapianto di organi solidi, essendo associato ad un aumento del rischio di rigetto acuto e cronico, perdita del trapianto e aumento della mortalità dei pazienti.

La suscettibilità allo sviluppo dell'infezione da CMV è determinata essenzialmente dallo stato immunitario dell'ospite contro il virus; i riceventi sieronegativi (IgG-) che ricevono un trapianto da un donatore sieropositivo (IgG +) (R- / D +) sono il gruppo con un tasso particolarmente elevato rischio di sviluppare infezione e malattia da CMV dopo il trapianto. Infatti, senza la somministrazione di una terapia preventiva per il CMV, circa il 60-70% di questo gruppo a rischio presenterà un’infezione virale (replicazione di copie del CMV nel sangue) e fino al 30% svilupperà una malattia sistemica (invasione virale dei tessuti ). Tuttavia, l’incidenza dell’infezione tra i pazienti R+/D+ sieropositivi (IgG+) in trattamento di induzione con anti-IL2RA e la combinazione di micofenolato mofetile (MPA) e farmaci anti-calcineurina (CNI), può arrivare fino al 40% e fino al 60% se le terapie di induzione vengono somministrate con depletori di linfociti T con anticorpi policlonali (Thymoglobulin®, rATG) (6). Tutto ciò suggerisce che la valutazione del rischio immunologico di sviluppare un'infezione da CMV post-trapianto è relativamente scarsa e che la risposta umorale al virus non spiega completamente la suscettibilità immunologica del paziente al virus.

In questo senso, è ben noto che la sottopopolazione di cellule T memoria/effettrici specifiche per CMV gioca un ruolo chiave nel controllo della replicazione della sopravvivenza virale in generale e del CMV in particolare. Mentre è stato riportato che le cellule T citotossiche CD8+ hanno la capacità di attivarsi contro un'ampia gamma di proteine ​​immunogeniche del virus CMV, sembra che le alte frequenze dirette contro i principali antigeni CMV come quelli ad espressione immediata-1 (IE- 1) e la fosfoproteina 65 (pp65) svolgono un ruolo fondamentale nel controllo della replicazione virale del CMV. Una delle tecniche funzionali più precise per studiare la risposta immunitaria della memoria cellulare è il test IFN-γ ELISPOT, che permette di conoscere la risposta antigene-specifica a livello cellulare individuale, fornendo così elevata sensibilità e specificità. In questa linea, il nostro gruppo ed altri hanno dimostrato come il monitoraggio della risposta cellulare CMV-specifica con il test IFN-γ ELISPOT, sia prima che dopo il trapianto, sia in grado di identificare quei pazienti ad alto rischio di sviluppare infezione da CMV, indipendentemente dallo stato di immunizzazione. Inoltre, i dati di uno studio clinico prospettico randomizzato condotto dal nostro gruppo, che ha valutato la risposta cellulare al CMV prima del trapianto utilizzando il test IFN-γ ELISPOT, hanno confermato l’elevato potere predittivo negativo nell’identificare i pazienti ad alto rischio di sviluppare un’infezione virale. dopo il trapianto, pur essendo sierologicamente positivo.

Gli inibitori Mtor (bersaglio della rapamicina nei mammiferi), everolimus e sirolimus, sono una classe di immunosoppressori comunemente utilizzati nel trapianto di rene sia nella fase iniziale (de novo) che nella fase di mantenimento. Inoltre, oggi è considerata pratica clinica di routine in caso di effetti collaterali mediati da CNI (tacrolimus o ciclosporina) o da antimetaboliti (micofenolato mofetile o acido micofenolico) sostituire questi ultimi con iMtor (conversione in iMtor).

È interessante notare che studi clinici recentemente riportati hanno mostrato una diminuzione significativa del tasso sia di infezione che di malattia da CMV nei pazienti trattati con inibitori di mTor (i-mTOR) dopo trapianto di rene, entrambi in combinazione con MPA. come in combinazione con farmaci CNI. Uno studio clinico randomizzato recentemente pubblicato che ha incluso più di 2000 pazienti sottoposti a trapianto di rene ha riportato che l’incidenza dell’infezione virale da CMV nel gruppo CNI più everolimus nel gruppo Serology D/R+/+ è stata del 3,6% rispetto al 13,3% del gruppo di controllo. trattati con CNI più micofenolato mofetile. (RR 0,27 - CI 0,19-0,38) Questo effetto è stato segnalato principalmente tra i pazienti R+/D+ e anche in quelli che avevano ricevuto un trattamento di induzione con rATG.

Sebbene il meccanismo attraverso il quale gli i-mTOR possano inibire e bloccare la replicazione virale dopo il trapianto sia sconosciuto, si suggerisce che potrebbe essere attraverso la loro capacità di inibire direttamente la proliferazione sul virus, o meglio, attraverso alcuni degli effetti pleiotropici immunomodulatori che esercitano sulla risposta immunitaria adattativa. In questo senso, oltre la sua capacità immunosoppressiva inibendo il segnale di proliferazione dei linfociti