Введение ингибиторов mTor и активация специфического клеточного иммунного ответа на цитомегаловирус (CMV) (ACTIVA)

Цитомегаловирус человека (ЦМВ) является наиболее распространенным оппортунистическим возбудителем в первые месяцы после трансплантации паренхиматозных органов, ассоциированным с повышенным риском острого и хронического отторжения трансплантата, утратой трансплантата и увеличением смертности пациентов.

Восприимчивость к развитию ЦМВ-инфекции в основном определяется иммунным статусом хозяина по отношению к вирусу, при этом серонегативные реципиенты (IgG-), получающие трансплантат от серопозитивного донора (IgG+) (R-/D+), представляют собой группу с особенно высокой риск развития ЦМВ-инфекции и заболеваний после трансплантации. Фактически, без проведения профилактической терапии ЦМВ около 60-70% представителей этой группы риска будут иметь вирусную инфекцию (репликация копий ЦМВ в крови), а до 30% разовьются системные заболевания (вирусная инвазия в ткани). ). Однако частота инфицирования среди R+/D+-серопозитивных (IgG+) пациентов, получающих индукционное лечение анти-IL2RA и комбинацией микофенолата мофетила (МПА) и антикальциневриновых препаратов (CNI), может достигать до 40% и до 60%, если индукционная терапия проводится с применением деплетаторов Т-лимфоцитов с поликлональными антителами (тимоглобулин®, rATG) (6). Все это говорит о том, что оценка иммунологического риска развития посттрансплантационной ЦМВ-инфекции относительно неудовлетворительна и что гуморальный ответ на вирус не полностью объясняет иммунологическую восприимчивость пациента к вирусу.

В этом смысле хорошо известно, что субпопуляция ЦМВ-специфичных эффекторных Т-клеток памяти играет ключевую роль в контроле репликации выживания вируса в целом и ЦМВ в частности. Хотя сообщалось, что CD8+ цитотоксические Т-клетки обладают способностью активироваться против широкого спектра иммуногенных белков вируса ЦМВ, оказывается, что высокие частоты направлены против основных антигенов ЦМВ, таких как антигены немедленной экспрессии-1 (IE-1). 1) и фосфопротеин 65 (pp65) играют решающую роль в контроле репликации вируса ЦМВ. Одним из наиболее точных функциональных методов исследования иммунного ответа клеточной памяти является тест IFN-γ ELISPOT, который позволяет узнать антигенспецифический ответ на индивидуальном клеточном уровне, обеспечивая тем самым высокую чувствительность и специфичность. В этом направлении наша группа и другие показали, как мониторинг ЦМВ-специфического клеточного ответа с помощью теста IFN-γ ELISPOT как до, так и после трансплантации позволяет идентифицировать пациентов с высоким риском развития инфекции ЦМВ. независимо от прививочного статуса. Кроме того, данные проспективного рандомизированного клинического исследования, проведенного нашей группой по оценке клеточного ответа на ЦМВ перед трансплантацией с помощью теста IFN-γ ELISPOT, подтвердили высокую прогностическую силу отрицательного результата при выявлении пациентов с высоким риском развития вирусной инфекции. после трансплантации, несмотря на серологически положительный результат.

Ингибиторы Mtor (мишени рапамицина у млекопитающих), эверолимус и сиролимус, представляют собой класс иммунодепрессантов, обычно используемых при трансплантации почки как на начальной фазе (de novo), так и на поддерживающей фазе. Кроме того, сегодня рутинной клинической практикой считается замена последних на iMtor (конверсия в iMtor) в случае побочных эффектов, опосредованных CNI (такролимус или циклоспорин) или антиметаболитами (микофенолата мофетил или микофеноловая кислота).

Интересно, что недавно опубликованные клинические исследования показали значительное снижение частоты как ЦМВ-инфекции, так и заболеваемости у пациентов, получавших ингибиторы mTor (i-mTOR) после трансплантации почки, как в сочетании с MPA. как в сочетании с препаратами CNI. Недавно опубликованное рандомизированное клиническое исследование, в котором приняли участие более 2000 пациентов с трансплантатом почки, показало, что частота вирусной инфекции ЦМВ в группе CNI плюс эверолимус в группе серологии D/R +/+ составила 3,6% по сравнению с 13,3% в контрольной группе. лечились CNI плюс микофенолата мофетилом. (ОР 0,27 – ДИ 0,19–0,38) Об этом эффекте сообщалось в основном среди пациентов R+/D+ и даже у пациентов после индукционного лечения rATG.

Хотя механизм, с помощью которого i-mTOR могут ингибировать и блокировать репликацию вируса после трансплантации, неизвестен, предполагается, что это может быть связано с их способностью напрямую ингибировать пролиферацию вируса или, скажем так, с некоторыми иммуномодулирующими плейотропными эффектами, которые они оказывают. на адаптивный иммунный ответ. Таким образом, помимо иммуносупрессивной способности за счет ингибирования сигнала пролиферации лимфоцитов