Introductie van mTor-remmers en de activering van het cytomegalovirus (CMV) -specifieke cellulaire immuunrespons (ACTIVA)

Humaan cytomegalovirus (CMV) is de meest voorkomende opportunistische ziekteverwekker in de eerste maanden na orgaantransplantatie, en wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op acute en chronische transplantaatafstoting, transplantaatverlies en een toename van de sterfte onder patiënten.

De vatbaarheid voor het ontwikkelen van CMV-infectie wordt hoofdzakelijk bepaald door de immuunstatus van de gastheer tegen het virus, waarbij seronegatieve ontvangers (IgG-) die een transplantaat ontvangen van een seropositieve donor (IgG +) (R- / D +) de groep zijn met een bijzonder hoge risico op het ontwikkelen van CMV-infectie en -ziekte na transplantatie. Zonder de toediening van een preventieve therapie voor CMV zal ongeveer 60-70% van deze risicogroep een virale infectie vertonen (replicatie van kopieën van CMV in het bloed) en zal tot 30% een systemische ziekte ontwikkelen (virale invasie van het weefsel). ). De incidentie van infectie bij R+/D+ seropositieve (IgG+) patiënten die worden behandeld met inductie met anti-IL2RA en de combinatie van mycofenolaatmofetil (MPA) en anti-calcineurinegeneesmiddelen (CNI), kan echter oplopen tot 40%. en tot 60% als inductietherapieën worden toegediend met T-lymfocytdepletors met polyklonale antilichamen (Thymoglobuline®, rATG) (6). Dit alles suggereert dat de beoordeling van het immunologische risico op het ontwikkelen van CMV-infectie na transplantatie relatief slecht is en dat de humorale respons op het virus de immunologische gevoeligheid van de patiënt voor het virus niet volledig verklaart.

In deze zin is het algemeen bekend dat de subpopulatie van CMV-specifieke geheugen/effector-T-cellen een sleutelrol speelt bij de controle van de replicatie van de virale overleving in het algemeen en van CMV in het bijzonder. Hoewel is gerapporteerd dat CD8+ cytotoxische T-cellen het vermogen hebben om te activeren tegen een breed scala aan immunogene eiwitten van het CMV-virus, lijkt het erop dat hoge frequenties gericht zijn tegen de belangrijkste CMV-antigenen, zoals die van onmiddellijke expressie-1 (IE- 1) en fosfoproteïne 65 (pp65) spelen een cruciale rol bij de controle van de virale replicatie van CMV. Een van de meest nauwkeurige functionele technieken om de immuunrespons van het cellulaire geheugen te bestuderen is de IFN-γ ELISPOT-test, die het mogelijk maakt de antigeenspecifieke respons op individueel cellulair niveau te kennen, waardoor een hoge gevoeligheid en specificiteit wordt geboden. Langs deze lijnen hebben onze groep en anderen aangetoond hoe het monitoren van de CMV-specifieke celrespons met de IFN-γ ELISPOT-test, zowel vóór als na transplantatie, in staat is om die patiënten te identificeren met een hoog risico op het ontwikkelen van een infectie door CMV. ongeacht de immunisatiestatus. Bovendien hebben gegevens uit een prospectief, gerandomiseerd klinisch onderzoek onder leiding van onze groep, waarin de cellulaire respons op CMV vóór transplantatie werd geëvalueerd met behulp van de IFN-γ ELISPOT-test, de hoge negatieve voorspellende kracht bevestigd bij het identificeren van patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van een virale infectie. na transplantatie, ondanks dat ze serologisch positief zijn.

Mtor-remmers (zoogdierdoelwit van rapamycine), everolimus en sirolimus, zijn een klasse immunosuppressiva die vaak worden gebruikt bij niertransplantaties, zowel in de beginfase (de novo) als in de onderhoudsfase. Bovendien wordt het tegenwoordig als routinematige klinische praktijk beschouwd om bij bijwerkingen gemedieerd door CNI (tacrolimus of cyclosporine) of door antimetabolieten (mycofenolaatmofetil of mycofenolzuur) deze laatste te vervangen door iMtor (conversie naar iMtor).

Interessant is dat recent gerapporteerde klinische onderzoeken een significante afname hebben aangetoond in het aantal CMV-infecties en -ziekten bij patiënten die na niertransplantatie met mTor-remmers (i-mTOR) worden behandeld, beide in combinatie met MPA. zoals in combinatie met CNI-medicijnen. Een onlangs gepubliceerde gerandomiseerde klinische studie waaraan meer dan 2000 niertransplantatiepatiënten deelnamen, heeft gerapporteerd dat de incidentie van CMV-virale infectie in de CNI plus everolimus-groep in de Serology D/R+/+-groep 3,6% was, vergeleken met 13,3% in de controlegroep. behandeld met CNI plus mycofenolaatmofetil. (RR 0,27 - CI 0,19-0,38) Dit effect is voornamelijk gemeld bij R+/D+-patiënten, en zelfs bij patiënten na een inductiebehandeling met rATG.

Hoewel het mechanisme waardoor i-mTORs de virale replicatie na transplantatie kunnen remmen en blokkeren onbekend is, wordt gesuggereerd dat dit zou kunnen komen door hun vermogen om de proliferatie van het virus direct te remmen, of nou ja, door enkele van de immunomodulerende pleiotrope effecten die ze uitoefenen. over de adaptieve immuunrespons. Langs deze lijnen gaat het zijn immunosuppressieve vermogen te boven door het signaal van lymfocytproliferatie te remmen