Wprowadzenie inhibitorów mTor i aktywacja wirusa cytomegalii (CMV) – specyficzna komórkowa odpowiedź immunologiczna (ACTIVA)

Ludzki wirus cytomegalii (CMV) jest najczęstszym patogenem oportunistycznym w pierwszych miesiącach po przeszczepieniu narządu miąższowego, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ostrego i przewlekłego odrzucenia przeszczepu, utratą przeszczepu oraz wzrostem śmiertelności pacjentów.

Podatność na rozwój zakażenia CMV zasadniczo zależy od stanu odporności gospodarza przeciwko wirusowi, przy czym seronegatywni biorcy (IgG-) otrzymujący przeszczep od seropozytywnego dawcy (IgG +) (R- / D +) są grupą o szczególnie wysokiej ryzyko rozwoju zakażenia CMV i choroby po przeszczepieniu. W rzeczywistości bez zastosowania terapii zapobiegawczej przeciwko CMV u około 60–70% tej grupy ryzyka wystąpi infekcja wirusowa (replikacja kopii wirusa CMV we krwi), a u aż do 30% rozwinie się choroba ogólnoustrojowa (inwazja wirusa do tkanki) ). Jednakże częstość występowania infekcji wśród pacjentów seropozytywnych R+/D+ (IgG+) leczonych indukcją anty-IL2RA i skojarzeniem mykofenolanu mofetylu (MPA) i leków przeciwkalcyneuryny (CNI) może sięgać nawet 40% i do 60% w przypadku stosowania terapii indukcyjnych z użyciem środków zmniejszających liczbę limfocytów T z przeciwciałami poliklonalnymi (Thymoglobulin®, rATG) (6). Wszystko to sugeruje, że ocena ryzyka immunologicznego rozwoju poprzeszczepowego zakażenia CMV jest stosunkowo słaba, a odpowiedź humoralna na wirusa nie wyjaśnia w pełni podatności immunologicznej pacjenta na wirusa.

W tym sensie dobrze wiadomo, że subpopulacja komórek T pamięci/efektorowych specyficznych dla CMV odgrywa kluczową rolę w kontroli replikacji przeżycia wirusa w ogóle, a CMV w szczególności. Chociaż donoszono, że cytotoksyczne limfocyty T CD8+ mają zdolność do aktywacji przeciwko szerokiemu zakresowi immunogennych białek wirusa CMV, wydaje się, że wysokie częstotliwości skierowane przeciwko głównym antygenom CMV, takim jak te o natychmiastowej ekspresji-1 (IE- 1) i fosfoproteina 65 (pp65) odgrywają kluczową rolę w kontroli replikacji wirusa CMV. Jedną z najbardziej precyzyjnych technik funkcjonalnych badania odpowiedzi immunologicznej pamięci komórkowej jest test IFN-γ ELISPOT, który pozwala poznać odpowiedź swoistą dla antygenu na poziomie poszczególnych komórek, zapewniając tym samym wysoką czułość i swoistość. Idąc tym tropem, nasza grupa i inni wykazali, jak monitorowanie odpowiedzi komórkowej specyficznej dla CMV za pomocą testu IFN-γ ELISPOT, zarówno przed, jak i po przeszczepieniu, pozwala zidentyfikować pacjentów o wysokim ryzyku rozwoju zakażenia CMV, niezależnie od statusu szczepień. Ponadto dane z prospektywnego, randomizowanego badania klinicznego prowadzonego przez naszą grupę, oceniającego odpowiedź komórkową na CMV przed przeszczepieniem za pomocą testu IFN-γ ELISPOT, potwierdziły dużą negatywną moc predykcyjną w identyfikacji pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju infekcji wirusowej po przeszczepieniu, pomimo pozytywnego wyniku serologicznego.

Inhibitory Mtor (ssaczy cel rapamycyny), ewerolimus i syrolimus, stanowią klasę leków immunosupresyjnych powszechnie stosowanych w przeszczepianiu nerek zarówno w fazie początkowej (de novo), jak i w fazie podtrzymującej. Ponadto obecnie za rutynową praktykę kliniczną uważa się zastąpienie tych ostatnich przez iMtor (konwersja do iMtor) w przypadku działań niepożądanych wywołanych przez CNI (takrolimus lub cyklosporyna) lub antymetabolity (mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy).

Co ciekawe, ostatnio opublikowane badania kliniczne wykazały znaczny spadek częstości występowania zarówno infekcji CMV, jak i choroby u pacjentów leczonych inhibitorami mTor (i-mTOR) po przeszczepieniu nerki, zarówno w skojarzeniu z MPA. jak w połączeniu z lekami CNI. Niedawno opublikowane randomizowane badanie kliniczne, w którym wzięło udział ponad 2000 pacjentów po przeszczepieniu nerki, wykazało, że częstość występowania infekcji wirusem CMV w grupie CNI plus ewerolimus w grupie Serology D / R + / + wyniosła 3,6% w porównaniu z 13,3% w grupie kontrolnej leczonych CNI i mykofenolanem mofetylu. (RR 0,27 – CI 0,19-0,38) Efekt ten odnotowano głównie wśród pacjentów R+/D+, a nawet u tych po leczeniu indukcyjnym rATG.

Chociaż mechanizm, dzięki któremu i-mTOR mogą hamować i blokować replikację wirusa po przeszczepie, jest nieznany, sugeruje się, że może to wynikać z ich zdolności do bezpośredniego hamowania proliferacji wirusa lub, cóż, z powodu niektórych immunomodulacyjnych efektów plejotropowych, które wywierają na adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Wzdłuż tych linii, poza jego zdolnością immunosupresyjną poprzez hamowanie sygnału proliferacji limfocytów