Introduksjon av mTor-hemmere og aktivering av cytomegalovirus (CMV) - spesifikk cellulær immunrespons (ACTIVA)

Humant cytomegalovirus (CMV) er det vanligste opportunistiske patogenet i de første månedene etter solid organtransplantasjon, og er assosiert med økt risiko for akutt og kronisk transplantatavstøtning, transplantattap og økt pasientdødelighet.

Tilbøyeligheten til å utvikle CMV-infeksjon bestemmes i hovedsak av vertens immunstatus mot viruset, med seronegative mottakere (IgG-) som mottar et transplantat fra en seropositiv donor (IgG +) (R- / D +) som er gruppen med en spesielt høy risiko for å utvikle CMV-infeksjon og sykdom etter transplantasjon. Faktisk, uten administrering av en forebyggende behandling for CMV, vil rundt 60-70 % av denne risikogruppen presentere virusinfeksjon (replikasjon av kopier av CMV i blod) og opptil 30 % vil utvikle systemisk sykdom (viral invasjon av vevet) ). Imidlertid kan forekomsten av infeksjon blant R + / D + seropositive (IgG +) pasienter under behandling med induksjon med anti-IL2RA og kombinasjonen av mykofenolatmofetil (MPA) og anti-kalsineurinmedisiner (CNI), nå opptil 40 % , og opptil 60 % dersom induksjonsterapier administreres med T-lymfocyttdepletorer med polyklonale antistoffer (Thymoglobulin®, rATG) (6). Alt dette tyder på at vurderingen av den immunologiske risikoen for å utvikle post-transplantasjon CMV-infeksjon er relativt dårlig og at den humorale responsen på viruset ikke fullt ut forklarer pasientens immunologiske mottakelighet for viruset.

I denne forstand er det velkjent at underpopulasjonen av CMV-spesifikke minne/effektor-T-celler spiller en nøkkelrolle i kontrollen av viral overlevelsesreplikasjon generelt og av CMV spesielt. Selv om det har blitt rapportert at CD8+ cytotoksiske T-celler har evnen til å aktiveres mot et bredt spekter av immunogene proteiner av CMV-viruset, ser det ut til at høye frekvenser rettet mot de viktigste CMV-antigenene som de med umiddelbar ekspresjon-1 (IE- 1) og fosfoprotein 65 (pp65) spiller en kritisk rolle i kontrollen av CMV viral replikasjon. En av de mest presise funksjonelle teknikkene for å studere den cellulære minneimmunresponsen er IFN-γ ELISPOT-testen, som gjør det mulig å kjenne den antigenspesifikke responsen på det individuelle cellenivået, og gir dermed høy sensitivitet og spesifisitet. På denne måten har vår gruppe og andre vist hvordan overvåking av den CMV-spesifikke celleresponsen med IFN-γ ELISPOT-testen, både før og etter transplantasjon, er i stand til å identifisere de pasientene med høy risiko for å utvikle infeksjon med CMV, uavhengig av immuniseringsstatus. I tillegg har data fra en prospektiv, randomisert klinisk studie ledet av vår gruppe, som evaluerer den cellulære responsen på CMV før transplantasjon ved bruk av IFN-γ ELISPOT-testen, bekreftet den høye negative prediksjonskraften i å identifisere de pasientene med høy risiko for å utvikle virusinfeksjon etter transplantasjon, til tross for at den er serologisk positiv.

Mtor (pattedyr målet for rapamycin)-hemmere, everolimus og sirolimus, er en klasse av immunsuppressive midler som vanligvis brukes ved nyretransplantasjon både i startfasen (de novo) og i vedlikeholdsfasen. I tillegg regnes det i dag som rutinemessig klinisk praksis ved bivirkninger mediert av CNI (takrolimus eller ciklosporin) eller av antimetabolitter (mykofenolatmofetil eller mykofenolsyre) å erstatte sistnevnte med iMtor (konvertering til iMtor).

Interessant nok har nylig rapporterte kliniske studier vist en signifikant reduksjon i frekvensen av både CMV-infeksjon og sykdom hos pasienter behandlet med mTor-hemmere (i-mTOR) etter nyretransplantasjon, begge i kombinasjon med MPA. som i kombinasjon med CNI-medisiner. En nylig publisert randomisert klinisk studie som inkluderte mer enn 2000 nyretransplanterte pasienter har rapportert at forekomsten av CMV-virusinfeksjon i CNI pluss everolimus-gruppen i Serology D/R+/+-gruppen var 3,6 % sammenlignet med 13,3 % av kontrollgruppen. behandlet med CNI pluss mykofenolatmofetil. (RR 0,27 - CI 0,19-0,38) Denne effekten er rapportert hovedsakelig blant R + / D + pasienter, og til og med hos de etter å ha mottatt induksjonsbehandling med rATG.

Selv om mekanismen som i-mTOR-er kan hemme og blokkere viral replikasjon etter transplantasjon er ukjent, antydes det at det kan være gjennom deres evne til direkte å hemme spredning på viruset, eller vel, gjennom noen av de immunmodulerende pleiotrope effektene de utøver. på den adaptive immunresponsen. Langs disse linjene, utover dens immunsuppressive kapasitet ved å hemme lymfocyttproliferasjonssignalet