Introduktion av mTor-hämmare och aktivering av Cytomegalovirus (CMV) - Specifik cellulärt immunsvar (ACTIVA)

Humant cytomegalovirus (CMV) är den vanligaste opportunistiska patogenen under de första månaderna efter solid organtransplantation, vilket är förknippat med en ökad risk för akut och kronisk transplantatavstötning, transplantatförlust och en ökad patientdödlighet.

Mottagligheten för att utveckla CMV-infektion bestäms i huvudsak av värdens immunstatus mot viruset, med seronegativa mottagare (IgG-) som får ett transplantat från en seropositiv donator (IgG+) (R-/D+) som är gruppen med en särskilt hög risk för att utveckla CMV-infektion och sjukdom efter transplantation. I själva verket, utan administrering av en förebyggande behandling för CMV, kommer omkring 60-70 % av denna riskgrupp att uppvisa virusinfektion (replikering av kopior av CMV i blod) och upp till 30 % kommer att utveckla systemisk sjukdom (viral invasion av vävnaden ). Incidensen av infektion bland R + / D + seropositiva (IgG +) patienter under behandling med induktion med anti-IL2RA och kombinationen av mykofenolatmofetil (MPA) och anti-kalcineurin läkemedel (CNI), kan dock nå upp till 40 % , och upp till 60 % om induktionsterapier administreras med T-lymfocytdepletorer med polyklonala antikroppar (Thymoglobulin®, rATG) (6). Allt detta tyder på att bedömningen av den immunologiska risken för att utveckla CMV-infektion efter transplantation är relativt dålig och att det humorala svaret på viruset inte helt förklarar patientens immunologiska mottaglighet för viruset.

I denna mening är det välkänt att subpopulationen av CMV-specifika minnes-/effektor-T-celler spelar en nyckelroll i kontrollen av viral överlevnadsreplikation i allmänhet och av CMV i synnerhet. Även om det har rapporterats att CD8+ cytotoxiska T-celler har förmågan att aktiveras mot ett brett spektrum av immunogena proteiner från CMV-viruset, verkar det som om höga frekvenser riktade mot de viktigaste CMV-antigenerna såsom de med omedelbar expression-1 (IE- 1) och fosfoprotein 65 (pp65) spelar en kritisk roll i kontrollen av CMV viral replikation. En av de mest exakta funktionella teknikerna för att studera det cellulära minnets immunsvar är IFN-γ ELISPOT-testet, som gör det möjligt att känna till det antigenspecifika svaret på individuell cellulär nivå, vilket ger hög känslighet och specificitet. I enlighet med dessa linjer har vår grupp och andra visat hur övervakningen av det CMV-specifika cellsvaret med IFN-γ ELISPOT-testet, både före och efter transplantation, kan identifiera de patienter med hög risk att utveckla infektion av CMV, oavsett immuniseringsstatus. Dessutom har data från en prospektiv, randomiserad klinisk prövning ledd av vår grupp, som utvärderar det cellulära svaret på CMV före transplantation med IFN-γ ELISPOT-testet, bekräftat den höga negativa prediktiva kraften i att identifiera de patienter med hög risk att utveckla virusinfektion efter transplantation, trots att den är serologiskt positiv.

Mtor (däggdjursmål för rapamycin) hämmare, everolimus och sirolimus, är en klass av immunsuppressiva medel som vanligtvis används vid njurtransplantation både i den initiala fasen (de novo) och i underhållsfasen. Dessutom anses det idag som rutinmässig klinisk praxis vid biverkningar medierade av CNI (takrolimus eller ciklosporin) eller av antimetaboliter (mykofenolatmofetil eller mykofenolsyra) att ersätta det senare med iMtor (konvertering till iMtor).

Intressant nog har nyligen rapporterade kliniska studier visat en signifikant minskning av frekvensen av både CMV-infektion och sjukdom hos patienter som behandlats med mTor-hämmare (i-mTOR) efter njurtransplantation, båda i kombination med MPA. som i kombination med CNI-läkemedel. En nyligen publicerad randomiserad klinisk studie som inkluderade mer än 2000 njurtransplanterade patienter har rapporterat att förekomsten av CMV-virusinfektion i CNI plus everolimus-gruppen i Serology D/R+/+-gruppen var 3,6 % jämfört med 13,3 % i kontrollgruppen behandlas med CNI plus mykofenolatmofetil. (RR 0,27 - KI 0,19-0,38) Denna effekt har rapporterats huvudsakligen bland R+/D+-patienter, och även hos de efter att ha fått induktionsbehandling med rATG.

Även om mekanismen genom vilken i-mTORs kan hämma och blockera viral replikation efter transplantation är okänd, föreslås det att det kan vara genom deras förmåga att direkt hämma proliferation på viruset, eller ja, genom några av de immunmodulerande pleiotropa effekterna som de utövar på det adaptiva immunsvaret. Längs dessa linjer, bortom dess immunsuppressiva kapacitet genom att hämma lymfocytproliferationssignalen