MTor-estäjien käyttöönotto ja sytomegaloviruksen (CMV) aktivointi - Spesifinen soluimmuunivaste (ACTIVA)

Ihmisen sytomegalovirus (CMV) on yleisin opportunistinen patogeeni ensimmäisten kuukausien aikana kiinteän elinsiirron jälkeen, ja siihen liittyy lisääntynyt akuutin ja kroonisen siirteen hylkimisreaktion riski, siirteen menetys ja lisääntynyt potilaiden kuolleisuus.

Alttius CMV-infektion kehittymiselle määräytyy olennaisesti isännän immuunitilanteen perusteella virusta vastaan, sillä seronegatiiviset vastaanottajat (IgG-), jotka saavat siirteen seropositiiviselta luovuttajalta (IgG+) (R-/D+), ovat ryhmä, jolla on erityisen korkea CMV-infektion ja -taudin kehittymisen riski transplantaation jälkeen. Itse asiassa ilman CMV:n ennaltaehkäisevää hoitoa noin 60–70 % tästä riskiryhmästä saa virusinfektion (CMV-kopioiden replikaatio veressä) ja jopa 30 %:lle kehittyy systeeminen sairaus (viruksen tunkeutuminen kudokseen). ). Infektioiden ilmaantuvuus R + / D + -seropositiivisilla (IgG +) -potilailla, joita hoidetaan induktiolla anti-IL2RA:lla ja mykofenolaattimofetiilin (MPA) ja kalsineuriinilääkkeiden (CNI) yhdistelmällä, voi kuitenkin nousta jopa 40 %:iin. , ja jopa 60 %, jos induktiohoitoja annetaan T-lymfosyyttien tuhoajilla, joissa on polyklonaalisia vasta-aineita (Thymoglobulin®, rATG) (6). Kaikki tämä viittaa siihen, että arvio siirron jälkeisen CMV-infektion kehittymisen immunologisesta riskistä on suhteellisen huono ja että humoraalinen vaste virukselle ei täysin selitä potilaan immunologista herkkyyttä virukselle.

Tässä mielessä on hyvin tunnettua, että CMV-spesifisten muisti/efektori-T-solujen alapopulaatiolla on avainrooli viruksen eloonjäämisen replikaation säätelyssä yleensä ja CMV:n erityisesti. Vaikka on raportoitu, että CD8+ sytotoksisilla T-soluilla on kyky aktivoitua monenlaisia ​​CMV-viruksen immunogeenisiä proteiineja vastaan, näyttää siltä, ​​että suuret taajuudet kohdistuvat tärkeimpiä CMV-antigeenejä, kuten välittömän ilmentymisen-1:n (IE- 1) ja fosfoproteiini 65 (s. 65) ovat kriittinen rooli CMV-viruksen replikaation säätelyssä. Yksi tarkimmista toiminnallisista tekniikoista solumuistin immuunivasteen tutkimiseen on IFN-y ELISPOT-testi, jonka avulla voidaan tietää antigeenispesifinen vaste yksittäisellä solutasolla, mikä tarjoaa korkean herkkyyden ja spesifisyyden. Tämän mukaisesti ryhmämme ja muut ovat osoittaneet, kuinka CMV-spesifisen soluvasteen seuranta IFN-γ ELISPOT -testillä sekä ennen että sen jälkeen pystyy tunnistamaan ne potilaat, joilla on suuri riski saada CMV-infektio, immunisaatiosta riippumatta. Lisäksi tiedot ryhmämme johtamasta tulevasta, satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta, jossa arvioitiin soluvaste CMV:lle ennen elinsiirtoa IFN-y ELISPOT -testillä, ovat vahvistaneet korkean negatiivisen ennustusvoiman tunnistaa potilaita, joilla on suuri riski sairastua virusinfektioon. elinsiirron jälkeen, vaikka se oli serologisesti positiivinen.

Mtor-inhibiittorit (rapamysiinin nisäkäskohde) everolimuusi ja sirolimuusi ovat immunosuppressanttien luokka, joita käytetään yleisesti munuaisensiirrossa sekä alkuvaiheessa (de novo) että ylläpitovaiheessa. Lisäksi nykyään katsotaan rutiininomaiseksi kliiniseksi käytännöksi CNI:n (takrolimuusi tai syklosporiini) tai antimetaboliittien (mykofenolaattimofetiili tai mykofenolihappo) välittämien sivuvaikutusten korvaaminen iMtorilla (muunnos iMtoriksi).

Mielenkiintoista on, että äskettäin raportoidut kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet merkittävän laskun sekä CMV-infektion että taudin määrässä potilailla, joita on hoidettu mTor-estäjillä (i-mTOR) munuaisensiirron jälkeen, molempia yhdessä MPA:n kanssa. kuten yhdessä CNI-lääkkeiden kanssa. Äskettäin julkaistussa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui yli 2000 munuaisensiirtopotilasta, on raportoitu, että CMV-virusinfektion ilmaantuvuus CNI- ja everolimuusiryhmässä Serology D / R + / + -ryhmässä oli 3,6 % verrattuna 13,3 prosenttiin kontrolliryhmässä. hoidettu CNI:llä ja mykofenolaattimofetiililla. (RR 0,27 – CI 0,19–0,38) Tämä vaikutus on raportoitu pääasiassa R + / D + -potilailla ja jopa niillä, jotka ovat saaneet rATG-induktiohoidon.

Vaikka mekanismia, jolla i-mTORit voivat estää ja estää viruksen replikaatiota transplantaation jälkeen, ei tunneta, on oletettu, että se voisi johtua niiden kyvystä suoraan estää viruksen proliferaatiota tai hyvin, joidenkin niiden aiheuttamien immunomoduloivien pleiotrooppisten vaikutusten kautta. adaptiiviseen immuunivasteeseen. Näillä linjoilla sen immunosuppressiivisen kapasiteetin lisäksi estämällä lymfosyyttien proliferaatiosignaalia