Einführung von mTor-Inhibitoren und Aktivierung der Cytomegalovirus (CMV)-spezifischen zellulären Immunantwort (ACTIVA)

Das humane Zytomegalievirus (CMV) ist der häufigste opportunistische Erreger in den ersten Monaten nach einer Organtransplantation und geht mit einem erhöhten Risiko einer akuten und chronischen Transplantatabstoßung, eines Transplantatverlusts und einer erhöhten Patientensterblichkeit einher.

Die Anfälligkeit für die Entwicklung einer CMV-Infektion wird im Wesentlichen durch den Immunstatus des Wirts gegen das Virus bestimmt, wobei seronegative Empfänger (IgG-), die ein Transplantat von einem seropositiven Spender (IgG +) (R- / D +) erhalten, die Gruppe mit einem besonders hohen Risiko darstellen Risiko einer CMV-Infektion und -Erkrankung nach der Transplantation. Tatsächlich erleiden etwa 60–70 % dieser Risikogruppe ohne die Verabreichung einer vorbeugenden CMV-Therapie eine Virusinfektion (Replikation von CMV-Kopien im Blut) und bis zu 30 % entwickeln eine systemische Erkrankung (Virusinvasion des Gewebes). ). Allerdings kann die Infektionsinzidenz bei R+/D+-seropositiven (IgG+) Patienten unter Induktionsbehandlung mit Anti-IL2RA und der Kombination von Mycophenolatmofetil (MPA) und Anti-Calcineurin-Arzneimitteln (CNI) bis zu 40 % erreichen. und bis zu 60 %, wenn Induktionstherapien mit T-Lymphozyten-Depletoren mit polyklonalen Antikörpern (Thymoglobulin®, rATG) verabreicht werden (6). All dies deutet darauf hin, dass die Bewertung des immunologischen Risikos einer CMV-Infektion nach der Transplantation relativ schlecht ist und dass die humorale Reaktion auf das Virus die immunologische Anfälligkeit des Patienten für das Virus nicht vollständig erklärt.

In diesem Sinne ist bekannt, dass die Subpopulation CMV-spezifischer Gedächtnis-/Effektor-T-Zellen eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle der viralen Überlebensreplikation im Allgemeinen und von CMV im Besonderen spielt. Während berichtet wurde, dass zytotoxische CD8+-T-Zellen die Fähigkeit haben, gegen ein breites Spektrum immunogener Proteine ​​des CMV-Virus zu aktivieren, scheint es, dass hohe Frequenzen gegen die wichtigsten CMV-Antigene gerichtet sind, wie z. B. die der unmittelbaren Expression-1 (IE- 1) und Phosphoprotein 65 (pp65) spielen eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der CMV-Virusreplikation. Eine der präzisesten funktionellen Techniken zur Untersuchung der Immunantwort des zellulären Gedächtnisses ist der IFN-γ-ELISPOT-Test, der es ermöglicht, die Antigen-spezifische Reaktion auf individueller Zellebene zu ermitteln und so eine hohe Sensitivität und Spezifität zu gewährleisten. In diesem Sinne haben unsere Gruppe und andere gezeigt, wie die Überwachung der CMV-spezifischen Zellreaktion mit dem IFN-γ-ELISPOT-Test sowohl vor als auch nach der Transplantation in der Lage ist, Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung einer CMV-Infektion zu identifizieren. unabhängig vom Impfstatus. Darüber hinaus haben Daten aus einer prospektiven, randomisierten klinischen Studie unter der Leitung unserer Gruppe, in der die zelluläre Reaktion auf CMV vor der Transplantation mithilfe des IFN-γ-ELISPOT-Tests bewertet wurde, die hohe negative Vorhersagekraft bei der Identifizierung von Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung einer Virusinfektion bestätigt nach der Transplantation, obwohl serologisch positiv.

Mtor-Inhibitoren (Säugerziel von Rapamycin), Everolimus und Sirolimus, sind eine Klasse von Immunsuppressiva, die häufig bei Nierentransplantationen sowohl in der Anfangsphase (de novo) als auch in der Erhaltungsphase eingesetzt werden. Darüber hinaus gehört es heute zur klinischen Routinepraxis, bei Nebenwirkungen, die durch CNI (Tacrolimus oder Ciclosporin) oder durch Antimetaboliten (Mycophenolatmofetil oder Mycophenolsäure) vermittelt werden, letztere durch iMtor zu ersetzen (Umstellung auf iMtor).

Interessanterweise haben kürzlich veröffentlichte klinische Studien einen signifikanten Rückgang sowohl der CMV-Infektions- als auch der CMV-Erkrankungsrate bei Patienten gezeigt, die nach einer Nierentransplantation mit mTor-Inhibitoren (i-mTOR) behandelt wurden, jeweils in Kombination mit MPA. B. in Kombination mit CNI-Medikamenten. Eine kürzlich veröffentlichte randomisierte klinische Studie, an der mehr als 2.000 Nierentransplantationspatienten teilnahmen, ergab, dass die Inzidenz von CMV-Virusinfektionen in der CNI plus Everolimus-Gruppe in der Serology D/R+/+-Gruppe 3,6 % im Vergleich zu 13,3 % in der Kontrollgruppe betrug behandelt mit CNI plus Mycophenolatmofetil. (RR 0,27 – KI 0,19–0,38) Dieser Effekt wurde hauptsächlich bei R+/D+-Patienten und sogar bei Patienten nach einer Induktionsbehandlung mit rATG berichtet.

Obwohl der Mechanismus, durch den i-mTORs die Virusreplikation nach der Transplantation hemmen und blockieren können, unbekannt ist, wird vermutet, dass dies an ihrer Fähigkeit liegen könnte, die Proliferation des Virus direkt zu hemmen, oder besser gesagt, an einigen der immunmodulatorischen pleiotropen Wirkungen, die sie ausüben über die adaptive Immunantwort. In diesem Sinne geht es über seine immunsuppressive Wirkung hinaus, indem es das Lymphozytenproliferationssignal hemmt