Zavedení mTor inhibitorů a aktivace cytomegaloviru (CMV) – specifická buněčná imunitní odpověď (ACTIVA)

Lidský cytomegalovirus (CMV) je nejčastějším oportunním patogenem v prvních měsících po transplantaci solidních orgánů a je spojen se zvýšeným rizikem akutní a chronické rejekce štěpu, ztráty štěpu a zvýšením mortality pacientů.

Vnímavost k rozvoji CMV infekce je v podstatě určena imunitním stavem hostitele vůči viru, přičemž séronegativní příjemci (IgG-) obdrží štěp od séropozitivního dárce (IgG +) (R- / D +) jsou skupinou s obzvláště vysokým riziko rozvoje CMV infekce a onemocnění po transplantaci. Ve skutečnosti, bez podávání preventivní léčby CMV, bude asi 60–70 % této rizikové skupiny mít virovou infekci (replikace kopií CMV v krvi) a až u 30 % se rozvine systémové onemocnění (virová invaze do tkáně ). Incidence infekce u R+/D+ séropozitivních (IgG+) pacientů léčených indukcí anti-IL2RA a kombinací mykofenolátmofetilu (MPA) a antikalcineurinových léků (CNI) však může dosáhnout až 40 % a až 60 %, pokud jsou indukční terapie podávány s depletory T-lymfocytů s polyklonálními protilátkami (Thymoglobulin®, rATG) (6). To vše naznačuje, že hodnocení imunologického rizika rozvoje potransplantační CMV infekce je relativně špatné a že humorální odpověď na virus plně nevysvětluje imunologickou vnímavost pacienta k viru.

V tomto smyslu je dobře známo, že subpopulace CMV-specifických paměťových/efektorových T buněk hraje klíčovou roli v kontrole replikace virového přežití obecně a CMV konkrétně. I když bylo hlášeno, že CD8+ cytotoxické T buňky mají schopnost aktivovat se proti širokému spektru imunogenních proteinů viru CMV, zdá se, že vysoké frekvence namířené proti hlavním antigenům CMV, jako jsou antigeny okamžité exprese-1 (IE- 1) a fosfoprotein 65 (pp65) hrají kritickou roli při kontrole replikace viru CMV. Jednou z nejpřesnějších funkčních technik pro studium imunitní odpovědi buněčné paměti je test IFN-γ ELISPOT, který umožňuje znát antigen-specifickou odpověď na individuální buněčné úrovni, a tak poskytuje vysokou senzitivitu a specificitu. V tomto smyslu naše skupina a další prokázali, jak je sledování CMV-specifické buněčné odpovědi pomocí testu IFN-γ ELISPOT, před i po transplantaci, schopné identifikovat ty pacienty s vysokým rizikem rozvoje infekce CMV, bez ohledu na stav očkování. Navíc data z prospektivní, randomizované klinické studie vedené naší skupinou, hodnotící buněčnou odpověď na CMV před transplantací pomocí testu IFN-γ ELISPOT, potvrdila vysokou negativní prediktivní schopnost při identifikaci pacientů s vysokým rizikem rozvoje virové infekce po transplantaci, přestože je sérologicky pozitivní.

Inhibitory Mtor (savčí cíl rapamycinu), everolimus a sirolimus, jsou třídou imunosupresiv běžně používaných při transplantaci ledvin jak v počáteční fázi (de novo), tak v udržovací fázi. Dnes se navíc považuje za rutinní klinickou praxi v případě nežádoucích účinků zprostředkovaných CNI (tacrolimus nebo cyklosporin) nebo antimetabolity (mykofenolát mofetil nebo kyselina mykofenolová) nahradit tyto antimetabolity iMtor (konverze na iMtor).

Je zajímavé, že nedávno publikované klinické studie prokázaly významný pokles četnosti CMV infekce i onemocnění u pacientů léčených inhibitory mTor (i-mTOR) po transplantaci ledviny, obojí v kombinaci s MPA. jako v kombinaci s léky CNI. Nedávno publikovaná randomizovaná klinická studie, která zahrnovala více než 2000 pacientů po transplantaci ledviny, uvedla, že incidence virové infekce CMV ve skupině CNI plus everolimus ve skupině sérologie D/R +/+ byla 3,6 % ve srovnání s 13,3 % v kontrolní skupině. léčených CNI plus mykofenolát mofetil. (RR 0,27 - CI 0,19-0,38) Tento účinek byl hlášen hlavně u R + / D + pacientů a dokonce i u pacientů po indukční léčbě rATG.

Ačkoli mechanismus, kterým mohou i-mTORs inhibovat a blokovat replikaci viru po transplantaci, není znám, předpokládá se, že by to mohlo být prostřednictvím jejich schopnosti přímo inhibovat proliferaci viru, nebo dobře, prostřednictvím některých imunomodulačních pleiotropních účinků, které mají. na adaptivní imunitní odpověď. V tomto směru mimo svou imunosupresivní kapacitu inhibicí signálu proliferace lymfocytů