Introduction des inhibiteurs de mTor et activation de la réponse immunitaire cellulaire spécifique au cytomégalovirus (CMV) (ACTIVA)

Le cytomégalovirus humain (CMV) est l'agent pathogène opportuniste le plus courant dans les premiers mois après une transplantation d'organe solide, étant associé à un risque accru de rejet aigu et chronique du greffon, de perte du greffon et à une augmentation de la mortalité des patients.

La susceptibilité à développer une infection à CMV est essentiellement déterminée par le statut immunitaire de l'hôte contre le virus, les receveurs séronégatifs (IgG-) recevant un greffon d'un donneur séropositif (IgG+) (R-/D+) étant le groupe avec un taux particulièrement élevé. risque de développer une infection et une maladie à CMV après la transplantation. En effet, sans l'administration d'un traitement préventif contre le CMV, environ 60 à 70 % de ce groupe à risque présenteront une infection virale (réplication de copies du CMV dans le sang) et jusqu'à 30 % développeront une maladie systémique (invasion virale des tissus). ). Cependant, l'incidence de l'infection chez les patients R+/D+ séropositifs (IgG+) sous traitement d'induction par anti-IL2RA et l'association mycophénolate mofétil (MPA) et anti-calcineurine (CNI), peut atteindre jusqu'à 40 %. , et jusqu'à 60 % si des traitements d'induction sont administrés avec des dépléteurs de lymphocytes T avec des anticorps polyclonaux (Thymoglobulin®, rATG) (6). Tout cela suggère que l'évaluation du risque immunologique de développer une infection à CMV post-greffe est relativement mauvaise et que la réponse humorale au virus n'explique pas pleinement la susceptibilité immunologique du patient au virus.

En ce sens, il est bien connu que la sous-population de cellules T mémoire/effectrices spécifiques du CMV joue un rôle clé dans le contrôle de la réplication de survie virale en général et du CMV en particulier. Bien qu'il ait été rapporté que les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ ont la capacité de s'activer contre une large gamme de protéines immunogènes du virus CMV, il apparaît que des fréquences élevées dirigées contre les antigènes majeurs du CMV tels que ceux d'expression immédiate-1 (IE- 1) et la phosphoprotéine 65 (pp65) jouent un rôle essentiel dans le contrôle de la réplication virale du CMV. L'une des techniques fonctionnelles les plus précises pour étudier la réponse immunitaire à mémoire cellulaire est le test IFN-γ ELISPOT, qui permet de connaître la réponse spécifique à l'antigène au niveau cellulaire individuel, offrant ainsi une sensibilité et une spécificité élevées. Dans cette optique, notre groupe et d'autres ont montré comment le suivi de la réponse cellulaire spécifique au CMV avec le test IFN-γ ELISPOT, avant et après la transplantation, est capable d'identifier les patients présentant un risque élevé de développer une infection par le CMV, quel que soit le statut vaccinal. De plus, les données d'un essai clinique prospectif randomisé mené par notre groupe, évaluant la réponse cellulaire au CMV avant transplantation à l'aide du test IFN-γ ELISPOT, ont confirmé le pouvoir prédictif négatif élevé dans l'identification des patients présentant un risque élevé de développer une infection virale. après transplantation, bien qu'il soit sérologiquement positif.

Les inhibiteurs de Mtor (cible mammifère de la rapamycine), l'évérolimus et le sirolimus, sont une classe d'immunosuppresseurs couramment utilisés en transplantation rénale à la fois dans la phase initiale (de novo) et dans la phase d'entretien. De plus, il est aujourd'hui considéré comme une pratique clinique de routine en cas d'effets secondaires médiés par le CNI (tacrolimus ou cyclosporine) ou par des antimétabolites (mycophénolate mofétil ou acide mycophénolique) de remplacer ces derniers par iMtor (conversion en iMtor).

Il est intéressant de noter que des études cliniques récemment rapportées ont montré une diminution significative du taux d'infection et de maladie à CMV chez les patients traités par des inhibiteurs de mTor (i-mTOR) après une transplantation rénale, tous deux en association avec le MPA. comme en association avec les médicaments CNI. Un essai clinique randomisé récemment publié portant sur plus de 2 000 patients transplantés rénaux a rapporté que l'incidence de l'infection virale à CMV dans le groupe CNI plus évérolimus dans le groupe Sérologie D/R + / + était de 3,6 % contre 13,3 % dans le groupe témoin. traité avec CNI plus mycophénolate mofétil. (RR 0,27 - IC 0,19-0,38) Cet effet a été rapporté principalement chez les patients R+/D+, et même chez ceux après avoir reçu un traitement d'induction par rATG.

Bien que le mécanisme par lequel les i-mTOR peuvent inhiber et bloquer la réplication virale après la transplantation soit inconnu, il est suggéré que cela pourrait être dû à leur capacité à inhiber directement la prolifération du virus, ou bien, à certains des effets pléiotropes immunomodulateurs qu'ils exercent. sur la réponse immunitaire adaptative. Ainsi, au-delà de sa capacité immunosuppressive en inhibant le signal de prolifération lymphocytaire