けいれん性発声障害に対する脳深部刺激の第 2 相試験

方法と実験計画:

この研究では、SDに対するDBS療法の利点を評価するための第2相ランダム化臨床試験と、言語の神経経路を解明するために設計された神経画像研究を組み合わせます。

外科的研究とタイムライン:

前向き無作為化二重盲検クロスオーバー第2相試験は、内転筋SD患者n=10名と外転筋SD患者n=10名を対象に実施される。 DBS 電極は、当社の第 1 相試験で報告されたのと同じ方法を使用して、左視床 (腹側中間核) に配置されます (5)。

患者は、3か月間活性刺激（治療群）または刺激なし（対照群）のいずれかに無作為に割り付けられ、その後さらに3か月間クロスオーバーし、6か月間非盲検の開放刺激で終了します。 クロスオーバーデザインの目的は、二重盲検法で患者を評価することです。 これにより、臨床転帰に影響を与えることがよく知られ、これまでのすべてのボトックスおよび外科的臨床試験において交絡因子となっていたプラセボ効果が排除されます。

サンプルサイズと募集:

この治験には内転筋SD患者10名を募集する予定です。 私たちの患者募集対象者は、人口 500 万人のブリティッシュ コロンビア州からで、SD 患者は約 500 名で、その多くは 10 年以上 BTX 治療を受けています。 すでに14人の内転筋SD患者が検討のために紹介されている。 私たちの経験豊富な喉頭科チームによって内転筋SDと診断された患者は、試験に参加するよう招待されます。 外転筋SD患者さらに10人が並行試験に募集され、その稀な症状に対するDBSの有効性が評価される予定である。 誘拐犯SDは稀であるため、インディアナ大学ヘルスボイスセンターとの国際協力が必要となる場合がある。

包含基準:

私たちはけいれん性発声障害について研究しており、診断を確実にすることが重要です。 SD を診断するための特定の検査はありません。 したがって、診断に関する合意を確実にするために、2 つの別々のチームに患者を評価してもらいます。

フェーズ 1: 患者はバンクーバー SD クリニックから募集され、喉頭科医 (Dr. Hu)、言語聴覚士 (Rammage 教授)、精神科医 (Dr. ハワード）。 手術の候補者はその後、第2段階の評価のためにインディアナ大学ヘルスボイスセンターに搬送される。

フェーズ 2: フェーズ 1 で選ばれた患者は、インディアナ大学 (IU) ヘルス ボイス センターのチームによって評価されます。 これには喉頭科医（Dr. ハルム）、言語聴覚士（Dr. パテル）。 内転筋および外転筋のけいれん性発声障害における特徴的な声切れを促進するように設計された音声課題による標準的な臨床評価に基づいて、ハルム医師とパテル医師は患者に臨床診断を割り当てます。 内転筋または外転筋のけいれん性発声障害の臨床診断（評価者間の同意が 100%）に同意した患者は、パテル博士が以前に説明したように、患者の発声障害をより詳細に評価するために高速ビデオストロボスコープ (HSV) で評価されます。けいれん性発声障害の評価 (6,7)。

HSV 録音は、PENTAXMedical モデル 9710 を使用して 4000 フレーム/秒で実行され、音響録音は、Shur Beta 53 マイクを備えた PENTAXMedical CSL モデル 4500 を使用して、静かな部屋で口からマイクまでの距離を 4 cm に固定して実行されます。パテル博士が以前に説明したように、サンプリング レートは 44KHz です (8)。 音響録音と HSV 録音は、持続母音 /a:/ と、習慣的なピッチと音量で少なくとも 3 秒間の「へへ」の発声課題 (症状のある課題) およびささやき声 /a:/ について、それぞれ合計 3 回の試行で取得されます。 (13)。 HSV 検査は、鼻粘膜に局所麻酔薬を適用せずに、鼻孔から片側に導入される標準的な柔軟な鼻ファイバースコープ (Pentax FNL-10RP3) および/または硬性 70 度内視鏡を使用して行われます。 DBS 埋め込みの前後の音響録音は、IU ヘルス ボイス センターの静かな部屋で座った状態で行われます。 持続母音 /a:/ の 3 つの試行、音声的にバランスの取れた「虹の航路」を読む接続された音声サンプル、および全音声文「ある朝早く、雨の島の近くを走る 1 マイルの小道に沿って男性と女性が散歩していました」アベニュー」(9,10) が使用されます。 診断に不確実性がある場合（たとえば、高速ビデオストロボスコープで見られる断裂が臨床診断と一致しない場合）、筋肉の断裂の位置を特定するためにフックワイヤー筋電図検査（EMG）による追加の検査が実行されます。

ブリティッシュコロンビア大学とインディアナ大学ヘルスボイスセンターの2つの喉頭科医チームの合意により、けいれん性発声障害と確定診断された患者のみが研究に参加することになる。

分析：

主要エンドポイントは、盲検化された DBS-ON または DBS-OFF を 3 か月間続けた後に患者が報告した音声関連の生活の質 (V-RQOL) となります。 コホートの結果は、有意水準を p<0.05 に設定した一対のノンパラメトリック測定に対する Wilcoxon 分析によって統計的に比較されます。

複数の副次的結果が発生します。

研究の盲検段階では、患者の客観的な音声機能は、設定を知らされていない言語聴覚士によって、全体的な統一けいれん性発声障害評価尺度（USDRS）を使用して測定されます。

研究のオープンフェーズでは、患者はコミュニケーション参加項目バンク (CPIB) (11)、ベックうつ病インベントリ バージョン II、およびモントリオール認知評価を用いて試験前と試験後 1 年に評価されます。 CPIT は SD の成果尺度として検証されており、その開発は NSDA によって支援されています。 また、患者は、発声開始時間と振動中断の高速ビデオストロボスコープ測定、発声率とケプストラルピークプロミネンスの音響分析を使用して、術前と術後 1 年後に客観的に比較されます。 結果は、一対のノンパラメトリック測定のウィルコクソン分析と統計的に比較されます。 これらの分析は仮説を生成するように設計されているため (主要な結果に答えるものではありません)、したがって複数の比較のための統計的調整の対象にはなりません。

トライアルの進行状況:

元の DEBUSSY 試験の倫理的承認はブリティッシュ コロンビア大学臨床研究倫理委員会 (H15-02535) から得られており、同様のプロトコールによる 20 人の患者を対象としたこの現在の試験に対して新しい倫理提案が提出されました。 内転筋SDの患者14名と外転筋SDの患者1名がすでに治験への参加を検討するよう紹介されており、治験が開始され次第評価される予定である。

脳神経外科的介入のリスク:

DBS 手術の報告リスクは文献によって異なりますが、ほとんどの施設では、潜在的に壊滅的または致命的となる可能性のある脳卒中が発生する可能性は 1% 未満、感染症または技術的故障が発生する可能性は 5% 未満であるとしています。11 私たちのセンターでは、過去1,000件のDBS手術で死亡者は出ず、30日以内の脳卒中は3件（0.3％）で、感染率は2％で、感染率は抗生物質で治療可能でした。

けいれん性発声障害における音声のニューラル ネットワーク:

この研究のすべての患者は、MRIによる詳細な術前神経画像検査を受けます。 解剖学的画像は手術計画に使用されます。 機能的画像処理 (fMRI) は、音声の側方化を決定するために使用されます。 左大脳と右小脳に高度に側性化された言語機能を持つ患者のみが研究に参加する。 両側性または右半球の言語優位を持つ人々は、このコホートにおける言語側性を決定するために、両側手術と各電極の盲検結果評価を使用する別の研究に含まれます。 拡散テンソルイメージングでは、正常対照と比較したSD患者の脳の解剖学的差異を探します。

視床運動周囲の白質路 (WMT) が言語運動制御に関与しているかどうかはまだ調査されていません (12)。 私たちのグループは、運動視床 DBS が SD の音声機能障害を改善することを示しました。 拡散テンソル イメージング (DTI) を使用して、歯状-赤根-視床路が DBS によって変調されている可能性が最も高く、したがって音声に関与する WMT であると仮説を立てます。 また、この地域の他の WMT をマッピングして、それらが人間の音声生成に関与しているかどうかを確認します (13,14)。

意義：

SDの現在の治療法には、喉にボツリヌス毒素を繰り返し注射することが含まれます。 この標準治療は多くの患者に役立ちますが、すべての患者に役立つわけではありません。 内転筋 SD の一部の患者と外転筋 SD のほとんどの患者は改善されません。 彼らにはどのような選択肢があるのでしょうか?

全国けいれん性発声障害協会の協力を得て、私たちの目標は、あらゆる種類の SD の治療における DBS の有望な可能性を評価することです。 私たちは、現在の治療法では効果が得られないSD患者に追加の治療選択肢を提供したいと考えています。 また、この神経学的手法を利用して、SD の原因と言語経路をより深く理解したいと考えています。 この新たな理解は、将来、SD の新しい医学的 (非外科的) 治療法につながる可能性があります。