Próba fazy 2 głębokiej stymulacji mózgu w przypadku dysfonii kurczowej

Metody i projekt eksperymentalny:

Badanie to połączy randomizowane badanie kliniczne fazy 2 w celu oceny korzyści terapii DBS w przypadku SD z badaniem neuroobrazowym mającym na celu wyjaśnienie neuronowych ścieżek mowy.

Badanie chirurgiczne i ramy czasowe:

Prospektywne, randomizowane, krzyżowe badanie fazy 2 z podwójnie ślepą próbą zostanie przeprowadzone na n=10 pacjentach z przywodzicielami SD i n=10 pacjentami z odwodzicielami SD. Elektrody DBS zostaną umieszczone w lewym wzgórzu (jądrze pośrednim brzusznym) przy użyciu tych samych metod, które opisano w naszym badaniu fazy 1 (5).

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej aktywną stymulację (ramię leczenia) lub brak stymulacji (grupa kontrolna) przez 3 miesiące, następnie zostaną przeniesieni na kolejne 3 miesiące i zakończą otwartą stymulację bez zaślepienia przez 6 miesięcy. Celem projektu krzyżowego jest ocena pacjentów metodą podwójnie ślepej próby. To wyeliminuje efekt placebo, o którym dobrze wiadomo, że wpływa na wynik kliniczny i był czynnikiem zakłócającym we wszystkich poprzednich próbach botoksu i chirurgii.

Wielkość próby i rekrutacja:

Planujemy rekrutację dziesięciu pacjentów SD z przywodzicielem do tego badania. Nasza populacja pacjentów do rekrutacji będzie pochodzić z prowincji Kolumbia Brytyjska z populacją 5 milionów i około 500 pacjentów z SD, z których wielu otrzymywało leczenie BTX przez ponad 10 lat. Czternastu pacjentów z przywodzicielem SD zostało już skierowanych do leczenia. Pacjenci zostaną zaproszeni do udziału w badaniu, jeśli zostanie u nich zdiagnozowany przywodziciel SD przez nasz doświadczony zespół laryngologiczny. Dodatkowych dziesięciu pacjentów z odwodzicielem SD zostanie włączonych do równoległego badania w celu oceny skuteczności DBS w tej rzadkiej chorobie. Ze względu na rzadkość SD porywacza może być wymagana międzynarodowa współpraca z Indiana University Health Voice Center.

Kryteria przyjęcia:

Badamy dysfonię kurczową i ważne będzie, aby mieć pewność co do diagnozy. Nie ma jednego konkretnego testu do diagnozy SD. W związku z tym będziemy mieć dwa oddzielne zespoły oceniające pacjentów, aby zapewnić konsensus w sprawie diagnozy.

Faza 1: Pacjenci będą rekrutowani z Vancouver SD Clinic i będą oceniani przez laryngologa (dr. Hu), logopedą (profesor Rammage) i psychiatrą (dr. Howarda). Ci, którzy są kandydatami do operacji, zostaną następnie przewiezieni samolotem do Indiana University Health Voice Center w celu oceny fazy 2.

Faza 2: Pacjenci wybrani z fazy 1 zostaną następnie poddani ocenie przez zespół Health Voice Centre Uniwersytetu Indiany (IU). Będzie to obejmować laryngologa (dr. Halum) i patologa mowy (dr. Patel). W oparciu o standardową ocenę kliniczną z zadaniami mowy mającymi na celu promowanie charakterystycznych przerw w głosie w dysfonii kurczowej przywodzicieli i odwodzicieli, dr Halum i dr Patel przydzielą pacjentowi diagnozę kliniczną. Osoby z uzgodnioną kliniczną diagnozą (100% zgodności między oceniającymi) dysfonii kurczowej przywodziciela lub odwodziciela zostaną następnie ocenione za pomocą wideostroboskopii o dużej prędkości (HSV) w celu bardziej szczegółowej oceny dysfonii pacjentów, jak wcześniej opisał dr Patel dla ocena dysfonii kurczowej (6,7).

Nagrania HSV zostaną wykonane aparatem PENTAXMedical, model 9710, z szybkością 4000 klatek na sekundę, a nagrania akustyczne aparatem PENTAXMedical CSL model 4500 z mikrofonem Shur Beta 53 w stałej odległości usta-mikrofon wynoszącej 4 cm w cichym pomieszczeniu z częstotliwość próbkowania 44 KHz, jak wcześniej opisał dr Patel (8). Jednoczesne nagrania akustyczne i HSV zostaną uzyskane dla przedłużonej samogłoski /a:/ i zadania początku głosu „hehe” ze zwykłą wysokością i głośnością (zadanie objawowe) przez co najmniej 3 sekundy i szeptu /a:/ łącznie przez 3 próby każda (13). Badania HSV zostaną przeprowadzone przy użyciu standardowego elastycznego fiberoskopu nosowego (Pentax FNL-10RP3) wprowadzonego jednostronnie przez naris i/lub sztywnego endoskopu o 70 stopniach bez stosowania miejscowego środka znieczulającego na błonę śluzową nosa. Nagrania akustyczne przed i po wszczepieniu DBS będą wykonywane w cichym pomieszczeniu, w pozycji siedzącej w IU Health Voice Centre. Trzy próby przedłużonej samogłoski / a: /, połączona próbka mowy polegająca na czytaniu zbalansowanego fonetycznie „Tęczowego przejścia” i zdanie w całości: „Pewnego ranka mężczyzna i kobieta szli wzdłuż jednomilowej ścieżki biegnącej w pobliżu deszczowej wyspy avenue” (9,10). Jeśli nie ma pewności co do diagnozy (na przykład pęknięcia widoczne w szybkiej wideostroboskopii nie są zgodne z diagnozą kliniczną), wówczas zostaną przeprowadzone dodatkowe badania za pomocą elektromiografii haczykowatej (EMG) w celu zlokalizowania pęknięć mięśni.

Do badania zostaną włączeni tylko pacjenci z potwierdzoną diagnozą dysfonii kurczowej w drodze konsensusu z dwoma zespołami laryngologów z University of British Columbia i Indiana University Health Voice Center.

Analiza:

Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie jakość życia związana z głosem (V-RQOL) zgłaszana przez pacjentów po trzech miesiącach zaślepienia DBS-ON lub DBS-OFF. Wyniki dla kohorty zostaną porównane statystycznie za pomocą analizy Wilcoxona dla sparowanych miar nieparametrycznych z poziomem istotności ustalonym na p<0,05.

Będzie wiele wyników drugorzędnych.

Podczas zaślepionej fazy badania obiektywna funkcja głosu pacjentów zostanie zmierzona przez patologa mowy i języka, który nie zna ustawień, przy użyciu ogólnej skali oceny dysfonii spazmatycznej (USDRS).

W fazie otwartej badania pacjenci będą oceniani przed badaniem i rok po nim za pomocą Banków Elementów Uczestnictwa w Komunikacji (CPIB) (11), Inwentarza Depresji Becka wersja II oraz Montrealskiej Oceny Poznawczej. CPIT został zatwierdzony jako miara wyniku dla SD, a jego rozwój był wspierany przez NSDA. Pacjenci zostaną również obiektywnie porównani przed operacją i 1 rok po operacji za pomocą szybkich pomiarów wideostroboskopowych czasu wystąpienia głosu i przerw wibracyjnych, a także akustycznej analizy procentowej dźwięczności i wyeksponowania piku cepstralnego. Wyniki zostaną porównane statystycznie z analizą Wilcoxona dla sparowanych miar nieparametrycznych. Analizy te mają na celu generowanie hipotez (nie dają odpowiedzi na nasz główny wynik) i dlatego nie będą poddawane korektom statystycznym dla wielokrotnych porównań.

Postęp wersji próbnej:

Zgodę etyczną dla pierwotnego badania DEBUSSY uzyskano od Rady ds. Etyki Badań Klinicznych Uniwersytetu Kolumbii Brytyjskiej (H15-02535) i złożono nową propozycję etyki dla obecnego badania dwudziestu pacjentów z podobnym protokołem. Czternastu pacjentów z przywodzicielem SD i jeden pacjent z odwodzicielem SD zostało już skierowanych do rozważenia udziału w badaniu i zostanie ocenionych po rozpoczęciu badania.

Ryzyko interwencji neurochirurgicznej:

Zgłaszane ryzyko operacji DBS różni się w literaturze, ale większość ośrodków podaje mniej niż 1% szans na udar, który może być potencjalnie wyniszczający lub śmiertelny, oraz 5% szans na infekcję lub awarię techniczną.11 W naszym ośrodku ostatnie 1000 operacji DBS nie zakończyło się żadnym zgonem, 3 (0,3%) udarami w ciągu 30 dni i 2% odsetkiem infekcji, te ostatnie można leczyć antybiotykami.

Sieć neuronowa dla mowy w dysfonii kurczowej:

Wszyscy pacjenci w tym badaniu zostaną poddani szczegółowemu przedoperacyjnemu badaniu neuroobrazowemu za pomocą rezonansu magnetycznego. Obrazy anatomiczne zostaną wykorzystane do planowania operacji. Obrazowanie czynnościowe (fMRI) zostanie wykorzystane do określenia lateralizacji mowy. Do badania zostaną włączeni tylko pacjenci z wysoce lateralizacją funkcji językowych w lewym i prawym móżdżku. Osoby z dominacją mowy obustronnej lub prawej półkuli zostaną włączone do oddzielnego badania z wykorzystaniem obustronnej operacji i zaślepionej oceny wyników każdej elektrody w celu określenia lateralizacji mowy w tej kohorcie. Obrazowanie tensora dyfuzji będzie poszukiwać różnic anatomicznych w mózgach pacjentów z SD w porównaniu z normalnymi kontrolami.

Drogi istoty białej (WMT) wokół wzgórza motorycznego nie zostały jeszcze zbadane jako mające wpływ na kontrolę motoryczną mowy (12). Nasza grupa wykazała, że ​​ruchowe DBS wzgórza łagodzi dysfunkcję głosu w SD. Korzystając z obrazowania tensora dyfuzji (DTI), stawiamy hipotezę, że przewód Dentato-Rubro-Thalamic jest WMT, który najprawdopodobniej jest modulowany przez DBS i dlatego jest zaangażowany w mowę. Zmapujemy również inne WMT w regionie, aby ustalić, czy są one zaangażowane w produkcję ludzkiej mowy (13,14).

Znaczenie:

Obecne leczenie SD obejmuje powtarzane wstrzyknięcia toksyny botulinowej w gardło. Ten standard opieki jest pomocny dla wielu pacjentów – ale nie dla wszystkich. U niektórych pacjentów z SD przywodziciela i u większości pacjentów z SD odwodziciela nie następuje poprawa. Jakie mają opcje?

Z pomocą National Spasmodic Dysphonia Association naszym celem jest ocena obiecującego potencjału DBS w leczeniu wszystkich typów SD. Mamy nadzieję, że zapewnimy dodatkową opcję leczenia tym pacjentom z SD, którzy nie odnoszą korzyści z obecnych terapii. Mamy również nadzieję, że wykorzystamy tę technikę neurologiczną do lepszego zrozumienia przyczyny SD i ścieżek mowy. To nowe zrozumienie może w przyszłości doprowadzić do nowatorskich (niechirurgicznych) metod leczenia SD.