Un ensayo de fase 2 de estimulación cerebral profunda para la disfonía espasmódica

Métodos y Diseño Experimental:

Este estudio combinará un ensayo clínico aleatorizado de fase 2 para evaluar los beneficios de la terapia DBS en SD con un estudio de neuroimagen diseñado para dilucidar las vías neurales del habla.

El estudio quirúrgico y los plazos:

Se llevará a cabo un ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego, cruzado, de fase 2 en n = 10 pacientes con SD del abductor y n = 10 pacientes con SD del abductor. Los electrodos de DBS se colocarán en el tálamo izquierdo (núcleo intermedio ventral) utilizando los mismos métodos que se informaron en nuestro ensayo de Fase 1 (5).

Los pacientes serán aleatorizados para recibir estimulación activa (brazo de tratamiento) o ninguna estimulación (brazo de control) durante 3 meses, luego se cruzarán durante otros 3 meses y concluirán con estimulación abierta no cegada durante 6 meses. El propósito del diseño cruzado es evaluar a los pacientes de manera doble ciego. Esto eliminará el efecto placebo que se sabe que influye en el resultado clínico y ha sido un factor de confusión en todos los ensayos quirúrgicos y de botox anteriores.

Tamaño de la muestra y reclutamiento:

Planeamos reclutar diez pacientes con SD de aductores para este ensayo. Nuestra población de reclutamiento de pacientes será de la provincia de Columbia Británica con una población de 5 millones y aproximadamente 500 pacientes con SD, muchos de los cuales han estado recibiendo tratamiento con BTX durante más de 10 años. Catorce pacientes con SD de aductores ya han sido remitidos para su consideración. Se invitará a los pacientes a unirse al ensayo si nuestro experimentado equipo de laringología les ha diagnosticado SD en los aductores. Se reclutarán diez pacientes adicionales con MS abductora en un ensayo paralelo para evaluar la eficacia de DBS para esa condición rara. Debido a la rareza de SD abductor, es posible que se requiera una colaboración internacional con el Centro de Voz de Salud de la Universidad de Indiana.

Criterios de inclusión:

Estamos estudiando la disfonía espasmódica y será importante tener certeza del diagnóstico. No existe una prueba específica para el diagnóstico de SD. Por lo tanto, tendremos dos equipos separados que evalúen a los pacientes para asegurar un consenso de acuerdo sobre el diagnóstico.

Fase 1: Los pacientes serán reclutados de la Clínica SD de Vancouver y serán evaluados por un laringólogo (Dr. Hu), un patólogo del habla y lenguaje (Profesor Rammage) y un psiquiatra (Dr. Howard). Aquellos que sean candidatos para la cirugía serán trasladados en avión al Centro de Voz de Salud de la Universidad de Indiana para la evaluación de la fase 2.

Fase 2: Los pacientes seleccionados de la fase 1 serán luego evaluados por el equipo del Health Voice Centre de la Universidad de Indiana (IU). Esto incluirá un laringólogo (Dr. Halum) y patólogo del habla y lenguaje (Dr. patel). Con base en una evaluación clínica estándar con tareas del habla diseñadas para promover las interrupciones de voz características en la disfonía espasmódica de aductores y abductores, el Dr. Halum y el Dr. Patel le asignarán al paciente un diagnóstico clínico. Aquellos con diagnóstico clínico acordado (100% de acuerdo entre evaluadores) de disfonía espasmódica aductora o abductora serán evaluados con videoestroboscopia de alta velocidad (HSV) para una evaluación más detallada de la disfonía de los pacientes, como el Dr. Patel describió anteriormente para la evaluación de la disfonía espasmódica (6,7).

Las grabaciones de HSV se realizarán con PENTAXMedical, modelo 9710, a 4000 cuadros por segundo y las grabaciones acústicas se realizarán con PENTAXMedical CSL Modelo 4500 con un micrófono Shur Beta 53 a una distancia fija de boca a micrófono de 4 cm en una habitación silenciosa con una tasa de muestreo de 44 KHz como se describió previamente por el Dr. Patel (8). Se obtendrán grabaciones acústicas y HSV simultáneas para la vocal sostenida /a:/ y la tarea de inicio de voz de 'jeje' en el tono y el volumen habituales (tarea sintomática) durante al menos 3 segundos y susurro /a:/ para un total de 3 intentos cada uno (13). Los exámenes de HSV se realizarán utilizando un fibroscopio nasal flexible estándar (Pentax FNL-10RP3) introducido unilateralmente a través de la naris y/o un endoscopio rígido de setenta grados sin aplicación de anestesia tópica en la mucosa nasal. Las grabaciones acústicas antes y después de la implantación de DBS se realizarán en una habitación tranquila, en una posición sentada en el Centro de Voz de IU Health. Tres intentos de vocal sostenida /a:/, muestra de voz conectada de lectura de un 'Rainbow Passage' fonéticamente balanceado, y oración con todas las voces, 'Temprano una mañana, un hombre y una mujer deambulaban por un carril de una milla corriendo cerca de la isla lluviosa Avenue,' (9,10) se utilizará. Si no hay certeza con respecto al diagnóstico (por ejemplo, las rupturas observadas en la videoestroboscopia de alta velocidad no son congruentes con el diagnóstico clínico), se realizarán pruebas adicionales con electromiografía con alambre en forma de gancho (EMG) para localizar las rupturas musculares.

Solo los pacientes con un diagnóstico confirmado de disfonía espasmódica por consenso con los dos equipos de laringólogos de la Universidad de Columbia Británica y el Centro de Salud de la Voz de la Universidad de Indiana se incluirán en el estudio.

Análisis:

El criterio principal de valoración será la calidad de vida relacionada con la voz (V-RQOL) informada por los pacientes después de tres meses de DBS-ON o DBS-OFF a ciegas. Los resultados de la cohorte se compararán estadísticamente mediante un análisis de Wilcoxon para medidas no paramétricas emparejadas con el nivel de significancia establecido en p<0,05.

Habrá múltiples resultados secundarios.

Durante la fase ciega del estudio, la función objetiva de la voz de los pacientes será medida por un patólogo del habla y el lenguaje cegado a las configuraciones utilizando la Escala de calificación de disfonía espasmódica unificada general (USDRS).

Durante la fase abierta del estudio, los pacientes serán evaluados antes y 1 año después del ensayo con el Banco de elementos de participación comunicativa (CPIB) (11), el Inventario de depresión de Beck versión II y la Evaluación cognitiva de Montreal. El CPIT ha sido validado como una medida de resultado para SD y su desarrollo ha sido apoyado por la NSDA. Los pacientes también serán comparados objetivamente antes de la operación y 1 año después de la operación utilizando mediciones de videoestroboscopia de alta velocidad del tiempo de inicio de la voz y las pausas vibratorias, así como el análisis acústico del porcentaje de voz y la prominencia del pico Cepstral. Los resultados se compararán estadísticamente con un análisis de Wilcoxon para medidas no paramétricas pareadas. Estos análisis están diseñados para generar hipótesis (no responder a nuestro resultado principal) y, por lo tanto, no estarán sujetos a ajustes estadísticos para comparaciones múltiples.

Progreso del juicio:

La aprobación ética para el ensayo DEBUSSY original se obtuvo de la Junta de Ética de Investigación Clínica de la Universidad de Columbia Británica (H15-02535) y se ha presentado una nueva propuesta ética para este ensayo actual de veinte pacientes con un protocolo similar. Catorce pacientes con SD aductor y un paciente con SD abductor ya han sido referidos para considerar su participación en el ensayo y serán evaluados una vez que se inicie el ensayo.

Riesgos de la intervención neuroquirúrgica:

El riesgo informado para la cirugía DBS varía en la literatura, pero la mayoría de los centros citan una probabilidad de menos del 1% de un accidente cerebrovascular que puede ser potencialmente devastador o letal y una probabilidad del 5% de infección o mal funcionamiento técnico.11 En nuestro centro, las últimas 1.000 operaciones de DBS resultaron sin muertes, 3 (0,3%) accidentes cerebrovasculares en 30 días y una tasa de infección del 2%, esta última puede tratarse con antibióticos.

La red neuronal para el habla en la disfonía espasmódica:

A todos los pacientes de este estudio se les realizarán neuroimágenes preoperatorias detalladas con resonancia magnética. Las imágenes anatómicas se utilizarán para la planificación quirúrgica. La imagen funcional (fMRI) se utilizará para determinar la lateralización del habla. Solo entrarán en el estudio aquellos pacientes con una función del lenguaje muy lateralizada en el cerebro izquierdo y el cerebelo derecho. Aquellos con dominio del habla bilateral o del hemisferio derecho se incluirán en un estudio separado utilizando cirugía bilateral y evaluación ciega de resultados de cada electrodo para determinar la lateralización del habla en esta cohorte. Las imágenes con tensor de difusión buscarán diferencias anatómicas en los cerebros de los pacientes con SD en comparación con los controles normales.

Los tractos de materia blanca (WMT) alrededor del tálamo motor aún no se han investigado por sus implicaciones en el control motor del habla (12). Nuestro grupo ha demostrado que la ECP talámica motora mejora la disfunción vocal en SD. Usando imágenes de tensor de difusión (DTI), planteamos la hipótesis de que el tracto dentado-rubro-talámico es el WMT que probablemente está modulado por DBS y, por lo tanto, está involucrado en el habla. También mapearemos otros WMT en la región para determinar si están involucrados en la producción del habla humana (13,14).

Significado:

El tratamiento actual para SD incluye inyecciones repetidas de toxina botulínica en la garganta. Este estándar de atención es útil para muchos pacientes, pero no para todos. Algunos pacientes con SD de abductores y la mayoría de los pacientes con SD de abductores no mejoran. Qué opciones tienen?

Con la ayuda de la Asociación Nacional de Disfonía Espasmódica, nuestro objetivo es evaluar el potencial prometedor de DBS en el tratamiento de todos los tipos de SD. Esperamos brindar una opción de tratamiento adicional para aquellos pacientes con SD que no se benefician de las terapias actuales. También esperamos utilizar esta técnica neurológica para comprender mejor la causa de SD y las vías del habla. Esta nueva comprensión puede conducir a nuevos tratamientos médicos (no quirúrgicos) de SD en el futuro.