경련성 발성장애에 대한 뇌심부 자극의 2상 시험

방법 및 실험 설계:

이 연구는 SD에 대한 DBS 요법의 이점을 평가하기 위한 2상 무작위 임상 시험과 언어의 신경 경로를 밝히기 위해 고안된 신경 영상 연구를 결합할 것입니다.

외과적 연구 및 타임라인:

내전근 SD 환자 n=10명과 외전근 SD 환자 n=10명을 대상으로 전향적, 무작위, 이중 맹검, 교차 2상 시험을 실시할 예정입니다. DBS 전극은 1상 시험(5)에서 보고된 것과 동일한 방법을 사용하여 왼쪽 시상(복부 중간 핵)에 배치됩니다.

환자는 3개월 동안 활성 자극(치료군) 또는 무자극(대조군)으로 무작위 배정된 다음 다른 3개월 동안 교차하고 6개월 동안 눈가림되지 않은 개방 자극으로 결론을 내립니다. 교차 디자인의 목적은 이중 맹검 방식으로 환자를 평가하는 것입니다. 이것은 임상 결과에 영향을 미치는 것으로 잘 알려져 있고 이전의 모든 보톡스와 외과적 시도에서 교란 요인이었던 위약 효과를 제거할 것입니다.

샘플 크기 및 모집:

우리는 이 시험을 위해 10명의 내전 SD 환자를 모집할 계획입니다. 우리의 환자 모집 인구는 500만 명의 인구와 약 500명의 SD 환자가 있는 브리티시 컬럼비아 주에서 모집할 것이며, 이들 중 다수는 >10년 동안 BTX 치료를 받아왔습니다. 내전근 SD를 가진 14명의 환자가 이미 고려 대상으로 의뢰되었습니다. 숙련된 후두과 팀에서 내전 SD 진단을 받은 환자는 시험에 참여하도록 초대됩니다. 납치범 SD를 가진 추가 10명의 환자가 해당 희귀 질환에 대한 DBS의 효능을 평가하기 위한 병렬 시험에서 모집될 것입니다. 납치범 SD의 희귀성으로 인해 인디애나 대학 보건 음성 센터와의 국제 협력이 필요할 수 있습니다.

포함 기준:

우리는 경련성 발성 장애를 연구하고 있으며 진단을 확신하는 것이 중요할 것입니다. SD 진단을 위한 특정 검사는 없습니다. 따라서 우리는 두 개의 개별 팀이 환자를 평가하여 진단에 대한 합의를 보장할 것입니다.

1단계: 밴쿠버 SD 클리닉에서 환자를 모집하고 후두 전문의(Dr. Hu), 언어병리학자(Rammage 교수), 정신과 의사(Dr. 하워드). 수술 대상자는 2단계 평가를 위해 인디애나 대학 보건 음성 센터로 날아갑니다.

2단계: 1단계에서 선택된 환자는 인디애나 대학교(IU) Health Voice Centre 팀에서 평가합니다. 여기에는 후두 전문의(Dr. Halum), 언어 병리학자(Dr. 파텔). 내전근 및 외전근 연축성 발성장애의 특징적인 음성 단절을 촉진하도록 고안된 언어 작업을 통한 표준 임상 평가를 기반으로 Dr. Halum과 Dr. Patel은 환자에게 임상 진단을 할당합니다. 내전근 또는 외전근 경련성 발성 장애에 대한 임상 진단(100% 평가자 간 합의)에 동의한 사람은 환자의 발성 장애에 대한 보다 자세한 평가를 위해 고속 비디오 스트로보스코피(HSV)로 평가됩니다. 경련성 발성 장애의 평가(6,7).

HSV 녹음은 PENTAXMedical, 모델 9710으로 초당 4000프레임으로 수행되며 음향 녹음은 Shur Beta 53 마이크가 장착된 PENTAXMedical CSL 모델 4500으로 조용한 방에서 4cm의 고정된 입과 마이크 거리에서 수행됩니다. 이전에 Patel 박사가 설명한 대로 44KHz의 샘플링 속도(8). 동시 음향 및 HSV 녹음은 최소 3초 동안 습관적인 음높이 및 크기(증상적 작업)에서 지속된 모음 /a:/ 및 'hehe'의 발성 시작 작업과 속삭임 /a:/ 각각에 대해 총 3번의 시도에 대해 획득됩니다. (13). HSV 검사는 비점막에 국소 마취제를 바르지 않고 콧구멍을 통해 일방적으로 도입된 표준 가요성 비강 섬유경(Pentax FNL-10RP3) 및/또는 강성 70도 내시경을 사용하여 수행됩니다. DBS 이식 전후의 음향 녹음은 IU Health Voice Centre의 앉은 자세로 조용한 방에서 수행됩니다. 지속 모음 /a:/의 세 가지 시도, 음성학적으로 균형 잡힌 'Rainbow Passage'를 읽는 연결된 음성 샘플 및 모든 음성 문장 '어느 이른 아침 한 남자와 여자가 ​​비가 오는 섬 근처를 달리는 1마일 차선을 따라 어슬렁거리고 있었습니다. 애비뉴'(9,10)가 사용됩니다. 진단에 대한 불확실성이 있는 경우(예를 들어, 고속 비디오 스트로보스코피에서 보이는 파손이 임상 진단과 일치하지 않는 경우) 근육 파손의 위치를 ​​파악하기 위해 후크 와이어 근전도 검사(EMG)를 사용한 추가 검사가 수행됩니다.

브리티시 컬럼비아 대학교와 인디애나 대학교 건강 음성 센터의 후두과 전문의 두 팀의 합의에 의해 경련성 발성 장애 진단을 받은 환자만 연구에 참여하게 됩니다.

분석:

1차 평가변수는 DBS-ON 또는 DBS-OFF를 블라인드 처리한 후 3개월 후 환자가 보고한 음성 관련 삶의 질(V-RQOL)입니다. 코호트에 대한 결과는 p<0.05로 설정된 유의 수준과 쌍을 이룬 비모수 측정에 대한 Wilcoxon 분석에 의해 통계적으로 비교됩니다.

여러 2차 결과가 있을 것입니다.

연구의 맹검 단계에서 환자의 객관적인 음성 기능은 전체 통합 경련성 발성 장애 평가 척도(USDRS)를 사용하여 설정에 맹검된 언어 병리학자에 의해 측정됩니다.

연구의 공개 단계 동안 환자는 CPIB(Communicative Participation Item Bank)(11), Beck Depression Inventory version II 및 Montreal Cognitive Assessment를 사용하여 시험 전과 시험 후 1년에 평가됩니다. CPIT는 SD의 결과 측정으로 검증되었으며 NSDA에서 개발을 지원했습니다. 환자들은 또한 발성 시작 시간 및 진동 단절의 고속 비디오 스트로보스코피 측정과 발성 비율 및 Cepstral 피크 돌출의 음향 분석을 사용하여 수술 전과 수술 후 1년 동안 객관적으로 비교됩니다. 결과는 한 쌍의 비모수 측정에 대한 Wilcoxon 분석과 통계적으로 비교됩니다. 이러한 분석은 가설(주요 결과에 대한 답이 아님)을 생성하도록 설계되었으므로 다중 비교를 위한 통계적 조정 대상이 되지 않습니다.

재판 진행:

원래 DEBUSSY 시험에 대한 윤리적 승인은 브리티시 컬럼비아 대학교 임상 연구 윤리 위원회(H15-02535)로부터 얻었으며 유사한 프로토콜을 가진 20명의 환자에 대한 현재 시험에 대해 새로운 윤리 제안이 제출되었습니다. 14명의 내전근 SD 환자와 1명의 외전근 SD 환자가 이미 임상시험 참여를 고려하도록 의뢰되었으며 임상시험이 시작되면 평가될 것입니다.

신경외과 개입의 위험:

DBS 수술에 대해 보고된 위험은 문헌마다 다르지만 대부분의 센터에서는 잠재적으로 파괴적이거나 치명적일 수 있는 뇌졸중의 가능성이 1% 미만이고 감염 또는 기술적 오작동의 가능성이 5%라고 인용합니다.11 우리 센터에서는 지난 1,000건의 DBS 수술에서 사망이 없었고, 30일 이내에 3건(0.3%)의 뇌졸중이 발생했으며, 감염률은 2%였으며 후자는 항생제로 치료할 수 있습니다.

경련성 발성 장애의 언어 신경망:

이 연구의 모든 환자는 MRI로 상세한 수술 전 신경 영상을 갖게 될 것입니다. 해부학적 이미지는 수술 계획에 사용됩니다. 기능적 이미징(fMRI)은 음성 편측화를 결정하는 데 사용됩니다. 왼쪽 대뇌와 오른쪽 소뇌에서 고도로 편측화된 언어 기능을 가진 환자만이 연구에 참여할 것입니다. 양측성 또는 우측 반구 언어 우세를 가진 사람들은 이 코호트에서 언어 측면화를 결정하기 위해 양측 수술 및 각 전극의 맹검 결과 평가를 사용하는 별도의 연구에 포함됩니다. 확산 텐서 이미징은 정상 대조군과 비교하여 SD 환자의 뇌에서 해부학적 차이를 찾습니다.

운동 시상 주변의 백질로(WMT)는 아직 언어 운동 제어에 영향을 미치는 것으로 조사되지 않았습니다(12). 우리 그룹은 운동 시상 DBS가 SD의 성대 기능 장애를 개선한다는 것을 보여주었습니다. Diffusion Tensor Imaging(DTI)을 사용하여 우리는 Dentato-Rubro-Thalamic tract가 DBS에 의해 변조될 가능성이 가장 높고 따라서 음성에 관여하는 WMT라는 가설을 세웁니다. 또한 해당 지역의 다른 WMT를 매핑하여 인간 음성 생성에 관여하는지 확인합니다(13,14).

중요성:

SD에 대한 현재의 치료는 인후에 반복적인 보툴리눔 독소 주사를 포함합니다. 이 치료 표준은 많은 환자에게 도움이 되지만 전부는 아닙니다. 일부 내전근 SD 환자와 대부분의 외전근 SD 환자는 호전되지 않습니다. 어떤 옵션이 있습니까?

National Spasmodic Dysphonia Association의 도움으로 우리의 목표는 모든 유형의 SD 치료에서 DBS의 유망한 잠재력을 평가하는 것입니다. 우리는 현재 요법으로 혜택을 받지 못하는 SD 환자에게 추가 치료 옵션을 제공하기를 희망합니다. 우리는 또한 SD의 원인과 언어 경로를 더 잘 이해하기 위해 이 신경학적 기술을 활용하기를 희망합니다. 이 새로운 이해는 미래에 SD의 새로운 의료(비수술) 치료로 이어질 수 있습니다.