Eine Phase-2-Studie zur Tiefenhirnstimulation bei krampfhafter Dysphonie

Methoden & experimentelles Design:

Diese Studie wird eine randomisierte klinische Phase-2-Studie zur Bewertung der Vorteile der DBS-Therapie bei SD mit einer Neuroimaging-Studie zur Aufklärung der Nervenbahnen für die Sprache kombinieren.

Die chirurgische Studie und Zeitpläne:

Eine prospektive, randomisierte, doppelblinde Crossover-Phase-2-Studie wird an n=10 Patienten mit Adduktoren-SD und n=10 Patienten mit Abduktoren-SD durchgeführt. DBS-Elektroden werden im linken Thalamus (ventraler Zwischenkern) platziert, wobei die gleichen Methoden verwendet werden, die in unserer Phase-1-Studie beschrieben wurden (5).

Die Patienten werden randomisiert entweder einer aktiven Stimulation (Behandlungsarm) oder keiner Stimulation (Kontrollarm) für 3 Monate zugeteilt, dann für weitere 3 Monate überkreuzt und abschließend mit einer unverblindeten offenen Stimulation für 6 Monate abgeschlossen. Der Zweck des Cross-Over-Designs besteht darin, die Patienten doppelblind zu bewerten. Dadurch wird der Placebo-Effekt eliminiert, der bekanntermaßen das klinische Ergebnis beeinflusst und in allen früheren Botox- und chirurgischen Studien ein Störfaktor war.

Stichprobengröße und Rekrutierung:

Wir planen, zehn Adduktoren-SD-Patienten für diese Studie zu rekrutieren. Unsere Patientenrekrutierungspopulation wird aus der Provinz British Columbia mit einer Bevölkerung von 5 Millionen und etwa 500 Patienten mit SD stammen, von denen viele seit mehr als 10 Jahren eine BTX-Behandlung erhalten. Vierzehn Patienten mit Adduktoren-SD wurden bereits zur Prüfung überwiesen. Patienten werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen, wenn bei ihnen von unserem erfahrenen Laryngologie-Team Adduktoren-SD diagnostiziert wurde. Weitere zehn Patienten mit Abduktoren-SD werden in einer Parallelstudie rekrutiert, um die Wirksamkeit von DBS bei dieser seltenen Erkrankung zu bewerten. Aufgrund der Seltenheit der Abduktoren-SD kann eine internationale Zusammenarbeit mit dem Indiana University Health Voice Center erforderlich sein.

Einschlusskriterien:

Wir untersuchen krampfartige Dysphonie und es wird wichtig sein, eine sichere Diagnose zu stellen. Es gibt keinen spezifischen Test zur Diagnose von SD. Daher werden wir die Patienten von zwei getrennten Teams untersuchen lassen, um einen Konsens über die Diagnose sicherzustellen.

Phase 1: Die Patienten werden aus der Vancouver SD Clinic rekrutiert und von einem Laryngologen (Dr. Hu), ein Sprachpathologe (Professor Rammage) und ein Psychiater (Dr. Howard). Diejenigen, die für eine Operation in Frage kommen, werden dann zur Phase-2-Bewertung zum Indiana University Health Voice Center geflogen.

Phase 2: Die aus Phase 1 ausgewählten Patienten werden dann vom Team des Health Voice Centre der Indiana University (IU) untersucht. Dazu gehört ein Laryngologe (Dr. Halum) und Sprachpathologe (Dr. Patel). Basierend auf einer standardmäßigen klinischen Bewertung mit Sprachaufgaben zur Förderung charakteristischer Stimmbrüche bei krampfhafter Adduktoren- und Abduktorendysphonie werden Dr. Halum und Dr. Patel dem Patienten eine klinische Diagnose zuweisen. Diejenigen mit einer vereinbarten klinischen Diagnose (100 % Interbeurteiler-Übereinstimmung) einer krampfartigen Adduktoren- oder Abduktoren-Dysphonie werden dann mit Hochgeschwindigkeits-Videostroboskopie (HSV) evaluiert, um eine detailliertere Beurteilung der Dysphonie des Patienten zu erhalten, wie Dr. Patel zuvor beschrieben hat die Beurteilung der krampfartigen Dysphonie (6,7).

HSV-Aufnahmen werden mit PENTAXMedical, Modell 9710, bei 4000 Bildern pro Sekunde durchgeführt und akustische Aufnahmen werden mit PENTAXMedical CSL Modell 4500 mit einem Shur Beta 53-Mikrofon bei einem festen Mund-Mikrofon-Abstand von 4 cm in einem ruhigen Raum durchgeführt eine Abtastrate von 44 kHz, wie zuvor von Dr. Patel (8) beschrieben. Es werden gleichzeitig akustische und HSV-Aufzeichnungen für den anhaltenden Vokal /a:/ und die Stimmeinsatzaufgabe „Hehe“ bei gewohnter Tonhöhe und Lautstärke (symptomatische Aufgabe) für mindestens 3 Sekunden und für das Flüstern /a:/ für jeweils insgesamt 3 Versuche angefertigt (13). HSV-Untersuchungen werden mit einem standardmäßigen flexiblen Nasen-Fiberskop (Pentax FNL-10RP3) durchgeführt, das einseitig durch die Nasenlöcher eingeführt wird, und/oder einem starren Siebzig-Grad-Endoskop ohne Anwendung eines topischen Anästhetikums auf die Nasenschleimhaut. Akustische Aufnahmen vor und nach der DBS-Implantation werden in einem ruhigen Raum im Sitzen im IU Health Voice Centre durchgeführt. Drei Versuche mit dem anhaltenden Vokal /a:/, verbundene Sprachprobe des Lesens einer phonetisch ausgewogenen „Regenbogenpassage“ und ein vollstimmiger Satz: „Eines frühen Morgens schlenderten ein Mann und eine Frau einen 1,6 km langen Weg entlang, der in der Nähe von Rainy Island verlief.“ Allee' (9,10) wird verwendet. Wenn hinsichtlich der Diagnose Unsicherheit besteht (z. B. stimmen die bei der Hochgeschwindigkeits-Videostroboskopie beobachteten Brüche nicht mit der klinischen Diagnose überein), werden zusätzliche Tests mit Hakendraht-Elektromyographie (EMG) durchgeführt, um die Muskelbrüche zu lokalisieren.

In die Studie werden dann nur Patienten aufgenommen, bei denen im Konsens mit den beiden Laryngologenteams der University of British Columbia und des Indiana University Health Voice Center die Diagnose einer spasmodischen Dysphonie bestätigt wurde.

Analyse:

Der primäre Endpunkt wird die sprachbezogene Lebensqualität (V-RQOL) sein, die von den Patienten nach drei Monaten verblindeter DBS-EIN oder DBS-AUS gemeldet wird. Die Ergebnisse für die Kohorte werden durch eine Wilcoxon-Analyse für gepaarte nichtparametrische Maße statistisch verglichen, wobei das Signifikanzniveau auf p<0,05 festgelegt ist.

Es wird mehrere sekundäre Ergebnisse geben.

Während der verblindeten Phase der Studie wird die objektive Stimmfunktion der Patienten von einem für die Einstellungen blinden Logopäden anhand der allgemeinen Unified Spasmodic Dysphonia Rating Scale (USDRS) gemessen.

Während der offenen Phase der Studie werden die Patienten vor und ein Jahr nach der Studie mit der Communicative Participation Item Bank (CPIB) (11), dem Beck Depression Inventory Version II und dem Montreal Cognitive Assessment beurteilt. Der CPIT wurde als Ergebnismaß für SD validiert und seine Entwicklung wurde von der NSDA unterstützt. Die Patienten werden auch präoperativ und ein Jahr nach der Operation objektiv verglichen, wobei Hochgeschwindigkeits-Videostroboskopie-Messungen der Stimmeinsatzzeit und der Vibrationspausen sowie eine akustische Analyse des Stimmanteils und der Cepstral-Peak-Prominenz durchgeführt werden. Die Ergebnisse werden statistisch mit einer Wilcoxon-Analyse für gepaarte nichtparametrische Messungen verglichen. Diese Analysen dienen der Generierung von Hypothesen (nicht der Beantwortung unseres primären Ergebnisses) und werden daher keiner statistischen Anpassung für mehrere Vergleiche unterzogen.

Prozessfortschritt:

Die ethische Genehmigung für die ursprüngliche DEBUSSY-Studie wurde vom Ethikausschuss für klinische Forschung der University of British Columbia (H15-02535) eingeholt, und für diese aktuelle Studie mit zwanzig Patienten mit einem ähnlichen Protokoll wurde ein neuer Ethikvorschlag eingereicht. Vierzehn Patienten mit Adduktoren-SD und ein Patient mit Abduktoren-SD wurden bereits zur Prüfung einer Teilnahme an der Studie überwiesen und werden nach Beginn der Studie ausgewertet.

Risiken eines neurochirurgischen Eingriffs:

Das gemeldete Risiko für eine DBS-Operation schwankt in der Literatur, aber die meisten Zentren geben eine Wahrscheinlichkeit von weniger als 1 % für einen Schlaganfall an, der möglicherweise verheerende oder tödliche Folgen haben kann, und eine Wahrscheinlichkeit von 5 % für eine Infektion oder eine technische Fehlfunktion.11 In unserem Zentrum führten die letzten 1.000 DBS-Operationen zu keinen Todesfällen, 3 (0,3 %) Schlaganfällen innerhalb von 30 Tagen und einer Infektionsrate von 2 %, letztere kann mit Antibiotika behandelt werden.

Das neuronale Netzwerk für Sprache bei krampfhafter Dysphonie:

Alle Patienten in dieser Studie erhalten eine detaillierte präoperative Bildgebung mittels MRT. Die anatomischen Bilder werden für die Operationsplanung verwendet. Die funktionelle Bildgebung (fMRT) wird zur Bestimmung der Sprachlateralisation verwendet. An der Studie nehmen nur Patienten mit stark lateralisierter Sprachfunktion im linken Großhirn und rechten Kleinhirn teil. Diejenigen mit bilateraler oder rechter Hemisphären-Sprachdominanz werden in eine separate Studie einbezogen, die bilaterale Operationen und eine verblindete Ergebnisbewertung jeder Elektrode verwendet, um die Sprachlateralisierung in dieser Kohorte zu bestimmen. Die Diffusionstensor-Bildgebung wird nach anatomischen Unterschieden im Gehirn von Patienten mit SD im Vergleich zu normalen Kontrollpersonen suchen.

Die Auswirkungen der weißen Substanzbahnen (WMT) um den motorischen Thalamus auf die sprachmotorische Kontrolle müssen noch untersucht werden (12). Unsere Gruppe hat gezeigt, dass die motorische Thalamus-DBS die Stimmfunktionsstörung bei SD lindert. Mithilfe der Diffusion Tensor Imaging (DTI) nehmen wir an, dass der Dentato-Rubro-Thalamic-Trakt der WMT ist, der höchstwahrscheinlich durch DBS moduliert wird und daher an der Sprache beteiligt ist. Wir werden auch andere WMT in der Region kartieren, um festzustellen, ob sie an der menschlichen Sprachproduktion beteiligt sind (13,14).

Bedeutung:

Die derzeitige Behandlung von SD umfasst wiederholte Botulinumtoxin-Injektionen in den Rachen. Dieser Pflegestandard ist für viele Patienten hilfreich – aber nicht für alle. Bei einigen Patienten mit Adduktoren-SD und bei den meisten Patienten mit Abduktoren-SD kommt keine Besserung zustande. Welche Möglichkeiten haben sie?

Unser Ziel ist es, mit Hilfe der National Spasmodic Dysphonia Association das vielversprechende Potenzial von DBS bei der Behandlung aller Arten von SD zu bewerten. Wir hoffen, denjenigen Patienten mit SD, die nicht von den aktuellen Therapien profitieren, eine zusätzliche Behandlungsoption bieten zu können. Wir hoffen auch, diese neurologische Technik nutzen zu können, um die Ursache von SD und die Sprachwege besser zu verstehen. Dieses neue Verständnis könnte in Zukunft zu neuartigen medizinischen (nicht-chirurgischen) Behandlungen von SD führen.