Et fase 2-forsøg med dyb hjernestimulation for spasmodisk dysfoni

Metoder og eksperimentelt design:

Denne undersøgelse vil kombinere et fase 2 randomiseret klinisk forsøg for at vurdere fordelene ved DBS-terapi på SD med en neuroimaging undersøgelse designet til at belyse de neurale veje for tale.

Den kirurgiske undersøgelse og tidslinjer:

Et prospektivt, randomiseret, dobbeltblindet, crossover, fase 2-forsøg vil blive udført på n=10 patienter med adduktor-SD-patienter og n=10 patienter med abduktor-SD. DBS-elektroder vil blive placeret i venstre thalamus (ventrale mellemkerne) ved hjælp af de samme metoder som rapporteret i vores fase 1-forsøg (5).

Patienterne vil blive randomiseret til enten aktiv stimulering (behandlingsarm) eller ingen stimulering (kontrolarm) i 3 måneder, derefter cross-over i yderligere 3 måneder og afsluttes med ublind åben stimulering i 6 måneder. Formålet med cross-over-designet er at evaluere patienterne på en dobbeltblindet måde. Dette vil eliminere placeboeffekten, som er velkendt for at påvirke det kliniske resultat og har været en forvirrende faktor i alle tidligere botox- og kirurgiske forsøg.

Prøvestørrelse og rekruttering:

Vi planlægger at rekruttere ti adduktor SD-patienter til dette forsøg. Vores patientrekrutteringsbefolkning vil være fra provinsen British Columbia med en befolkning på 5 millioner og cirka 500 patienter med SD, hvoraf mange har modtaget BTX-behandling i >10 år. Fjorten patienter med adduktor SD er allerede blevet henvist til overvejelse. Patienter vil blive inviteret til at deltage i forsøget, hvis de er blevet diagnosticeret med adduktor SD af vores erfarne laryngologiske team. Yderligere ti patienter med abduktor SD vil blive rekrutteret i et parallelt forsøg for at vurdere effektiviteten af ​​DBS til den sjældne tilstand. På grund af sjældenheden af ​​bortfører SD kan et internationalt samarbejde med Indiana University Health Voice Center være påkrævet.

Inklusionskriterier:

Vi studerer spasmodisk dysfoni, og det vil være vigtigt at være sikker på diagnosen. Der er ingen specifik test til diagnosticering af SD. Vi vil derfor have to separate teams til at evaluere patienterne for at sikre enighed om diagnosen.

Fase 1: Patienter vil blive rekrutteret fra Vancouver SD Clinic og vil blive evalueret af en laryngolog (Dr. Hu), en talesprogspatolog (professor Rammage) og en psykiater (Dr. Howard). Dem, der er kandidater til operation, vil derefter blive fløjet til Indiana University Health Voice Center for fase 2-vurdering.

Fase 2: Patienter udvalgt fra fase 1 vil derefter blive evalueret af teamet på Indiana University (IU) Health Voice Centre. Dette vil omfatte en laryngolog (Dr. Halum) og talesprogslæge (Dr. Patel). Baseret på standard klinisk evaluering med taleopgaver designet til at fremme karakteristiske stemmebrud i adduktor- og abduktorspasmodisk dysfoni, vil Dr. Halum og Dr. Patel tildele patienten en klinisk diagnose. Dem med aftalt klinisk diagnose (100 % inter-rater-aftale) af adduktor eller abduktor spasmodisk dysfoni vil derefter blive evalueret med højhastigheds videostroboskopi (HSV) for mere detaljeret evaluering af patienternes dysfoni, som Dr. Patel tidligere har beskrevet for vurderingen af ​​spasmodisk dysfoni (6,7).

HSV-optagelser vil blive udført med PENTAXMedical, model 9710, med 4000 billeder i sekundet og akustiske optagelser vil blive udført med PENTAXMedical CSL Model 4500 med en Shur Beta 53 mikrofon i en fast mund-til-mikrofon afstand på 4 cm i et stille rum med en samplingshastighed på 44KHz som tidligere beskrevet af Dr. Patel (8). Samtidige akustiske optagelser og HSV-optagelser vil blive opnået for vedvarende vokal /a:/ og stemmestartopgave 'hehe' ved sædvanlig tonehøjde og lydstyrke (symptomatisk opgave) i mindst 3 sekunder og hviske /a:/ for i alt 3 forsøg hver (13). HSV-undersøgelser vil blive udført ved hjælp af et standard fleksibelt næsefiberskop (Pentax FNL-10RP3) introduceret ensidigt gennem naris og/eller et stift 70 graders endoskop uden påføring af topisk bedøvelse på næseslimhinden. Akustiske optagelser før og efter DBS-implantation vil blive udført i et stille rum, i en siddende stilling på IU Health Voice Centre. Tre forsøg med vedvarende vokal /a:/, forbundet taleeksempel af læsning af en fonetisk afbalanceret 'Rainbow Passage' og allestemmige sætning: 'Tidligt en morgen slentrede en mand og en kvinde langs en 1-mile lang bane, der løb nær regnøen avenue,' (9,10) vil blive brugt. Hvis der er usikkerhed med hensyn til diagnosen (f.eks. er de pauser, der ses ved højhastighedsvideostroboskopi, ikke kongruente med den kliniske diagnose), så vil der blive udført yderligere test med hooked wire elektromyografi (EMG) for at lokalisere muskelbrud.

Kun patienter med en bekræftet diagnose af spasmodisk dysfoni efter konsensus med de to hold af laryngologer ved University of British Columbia og Indiana University Health Voice Center vil derefter blive indgået i undersøgelsen.

Analyse:

Det primære endepunkt vil være den stemmerelaterede livskvalitet (V-RQOL) rapporteret af patienterne efter tre måneders blindet DBS-ON eller DBS-OFF. Resultater for kohorten vil blive statistisk sammenlignet med en Wilcoxon-analyse for parrede ikke-parametriske mål med signifikansniveauet sat til p<0,05.

Der vil være flere sekundære resultater.

I løbet af den blindede fase af undersøgelsen vil patienternes objektive stemmefunktion blive målt af en talesprogspatolog, der er blindet til indstillingerne ved hjælp af den overordnede Unified Spasmodic Dysphonia Rating Scale (USDRS).

I den åbne fase af undersøgelsen vil patienter blive vurderet før og 1 år efter forsøget med Communicative Participation Item Bank (CPIB) (11), Beck Depression Inventory version II og Montreal Cognitive Assessment. CPIT er blevet valideret som et resultatmål for SD, og ​​dets udvikling er blevet støttet af NSDA. Patienter vil også blive objektivt sammenlignet præ-operativt og 1 år post-operativt ved hjælp af højhastigheds-videostroboskopi-målinger af stemmestarttid og vibrationspauser samt akustisk analyse af stemmeprocent og Cepstral peak prominens. Resultater vil blive sammenlignet statistisk med en Wilcoxon-analyse for parrede ikke-parametriske mål. Disse analyser er designet til at generere hypoteser (ikke besvare vores primære resultat) og vil derfor ikke blive udsat for statistisk justering for flere sammenligninger.

Forsøgsforløb:

Etisk godkendelse af det oprindelige DEBUSSY-forsøg blev opnået fra University of British Columbia Clinical Research Ethics Board (H15-02535), og et nyt etisk forslag er blevet indsendt til dette nuværende forsøg med tyve patienter med en lignende protokol. Fjorten patienter med adduktor SD og én patient med abduktor SD er allerede blevet henvist til overvejelse om deltagelse i forsøget og vil blive evalueret, når forsøget er påbegyndt.

Risici ved neurokirurgisk indgreb:

Den rapporterede risiko for DBS-kirurgi varierer i litteraturen, men de fleste centre angiver en mindre end 1 % chance for et slagtilfælde, der kan være potentielt ødelæggende eller dødeligt, og en 5 % chance for infektion eller teknisk fejlfunktion.11 På vores center resulterede de sidste 1.000 DBS-operationer i ingen dødsfald, 3 (0,3%) slagtilfælde inden for 30 dage og en infektionsrate på 2%, sidstnævnte kan behandles med antibiotika.

Det neurale netværk for tale ved spasmodisk dysfoni:

Alle patienter i denne undersøgelse vil have detaljeret præoperativ neuroimaging med MR. De anatomiske billeder vil blive brugt til kirurgisk planlægning. Den funktionelle billeddannelse (fMRI) vil blive brugt til at bestemme talelateralisering. Kun de patienter med stærkt lateraliseret sprogfunktion i venstre cerebrum og højre cerebellum vil deltage i undersøgelsen. Dem med bilateral eller højre hemisfære taledominans vil blive inkluderet i en separat undersøgelse ved hjælp af bilateral kirurgi og blindet resultatvurdering af hver elektrode for at bestemme talelateralisering i denne kohorte. Diffusionstensor-billeddannelse vil lede efter anatomiske forskelle i hjernen hos patienter med SD sammenlignet med normale kontroller.

De hvide stof-kanaler (WMT) omkring den motoriske thalamus er endnu ikke blevet undersøgt som havende implikationer i talemotorisk kontrol (12). Vores gruppe har vist, at motorisk thalamisk DBS forbedrer den vokale dysfunktion i SD. Ved at bruge Diffusion Tensor Imaging (DTI) antager vi, at Dentato-Rubro-Thalamus-kanalen er den WMT, der højst sandsynligt er moduleret af DBS og derfor involveret i tale. Vi vil også kortlægge andre WMT i regionen for at afgøre, om de er involveret i menneskelig taleproduktion (13,14).

Betydning:

Den nuværende behandling for SD omfatter gentagne injektioner af botulinumtoksin i halsen. Denne plejestandard er nyttig for mange patienter - men ikke alle. Nogle patienter med adduktor SD og de fleste patienter med abduktor SD er ikke forbedret. Hvilke muligheder har de?

Med hjælp fra National Spasmodic Dysphonia Association er vores mål at evaluere DBS' lovende potentiale til behandling af alle typer SD. Vi håber at give en yderligere behandlingsmulighed for de patienter med SD, som ikke har gavn af de nuværende behandlinger. Vi håber også at bruge denne neurologiske teknik til bedre at forstå årsagen til SD og veje til tale. Denne nye forståelse kan føre til nye medicinske (ikke-kirurgiske) behandlinger af SD i fremtiden.