Un essai de phase 2 sur la stimulation cérébrale profonde pour la dysphonie spasmodique

Méthodes et conception expérimentale :

Cette étude combinera un essai clinique randomisé de phase 2 pour évaluer les avantages de la thérapie DBS sur SD avec une étude de neuroimagerie conçue pour élucider les voies neuronales de la parole.

L'étude chirurgicale et les délais :

Un essai prospectif, randomisé, en double aveugle, croisé, de phase 2 sera mené chez n = 10 patients avec SD adducteur et n = 10 patients avec SD abducteur. Les électrodes DBS seront placées dans le thalamus gauche (noyau intermédiaire ventral) en utilisant les mêmes méthodes que celles rapportées dans notre essai de phase 1 (5).

Les patients seront randomisés pour recevoir une stimulation active (bras de traitement) ou aucune stimulation (bras témoin) pendant 3 mois, puis un cross-over pendant 3 mois supplémentaires, et termineront par une stimulation ouverte sans insu pendant 6 mois. Le but de la conception croisée est d'évaluer les patients en double aveugle. Cela éliminera l'effet placebo qui est bien connu pour influencer les résultats cliniques et qui a été un facteur de confusion dans tous les précédents essais de botox et chirurgicaux.

Taille de l'échantillon et recrutement :

Nous prévoyons de recruter dix patients SD adducteurs pour cet essai. Notre population de recrutement de patients proviendra de la province de la Colombie-Britannique avec une population de 5 millions et environ 500 patients atteints de SD, dont beaucoup reçoivent un traitement BTX depuis plus de 10 ans. Quatorze patients avec SD adducteur ont déjà été référés pour examen. Les patients seront invités à rejoindre l'essai s'ils ont reçu un diagnostic de DS de l'adducteur par notre équipe de laryngologie expérimentée. Dix patients supplémentaires atteints de SD abducteur seront recrutés dans un essai parallèle pour évaluer l'efficacité de la DBS pour cette maladie rare. En raison de la rareté des abducteurs SD, une collaboration internationale avec le Indiana University Health Voice Center peut être nécessaire.

Critère d'intégration:

Nous étudions la dysphonie spasmodique et il sera important d'être certain du diagnostic. Il n'y a pas de test spécifique pour le diagnostic de DS. Nous aurons donc deux équipes distinctes pour évaluer les patients afin d'assurer un consensus d'accord sur le diagnostic.

Phase 1 : Les patients seront recrutés à la Vancouver SD Clinic et seront évalués par un laryngologue (Dr. Hu), un orthophoniste (Professeur Rammage) et un psychiatre (Dr. Howard). Ceux qui sont candidats à la chirurgie seront ensuite transportés par avion au Indiana University Health Voice Center pour une évaluation de phase 2.

Phase 2 : Les patients sélectionnés à partir de la phase 1 seront ensuite évalués par l'équipe du Health Voice Centre de l'Université d'Indiana (IU). Cela comprendra un laryngologue (Dr. Halum) et orthophoniste (Dr. Patel). Sur la base d'une évaluation clinique standard avec des tâches de parole conçues pour favoriser les coupures de voix caractéristiques dans la dysphonie spasmodique des adducteurs et des abducteurs, le Dr Halum et le Dr Patel attribueront au patient un diagnostic clinique. Ceux avec un diagnostic clinique convenu (100 % d'accord entre les évaluateurs) de dysphonie spasmodique des adducteurs ou des abducteurs seront ensuite évalués par vidéostroboscopie à grande vitesse (HSV) pour une évaluation plus détaillée de la dysphonie des patients, comme le Dr Patel l'a décrit précédemment pour l'évaluation de la dysphonie spasmodique (6,7).

Les enregistrements HSV seront effectués avec PENTAXMedical, modèle 9710, à 4000 images par seconde et les enregistrements acoustiques seront effectués avec PENTAXMedical CSL modèle 4500 avec un microphone Shur Beta 53 à une distance bouche-à-microphone fixe de 4 cm dans une pièce calme avec un taux d'échantillonnage de 44KHz comme décrit précédemment par le Dr Patel (8). Des enregistrements acoustiques et HSV simultanés seront obtenus pour la voyelle soutenue /a:/ et la tâche d'apparition de la voix de 'hehe' à hauteur et intensité habituelles (tâche symptomatique) pendant au moins 3 secondes et chuchotement /a:/ pour un total de 3 essais chacun (13). Les examens HSV seront effectués à l'aide d'un fibroscope nasal flexible standard (Pentax FNL-10RP3) introduit unilatéralement à travers les narines et/ou d'un endoscope rigide à soixante-dix degrés sans application d'anesthésique topique sur la muqueuse nasale. Les enregistrements acoustiques avant et après l'implantation de DBS seront effectués dans une pièce calme, en position assise au IU Health Voice Center. Trois essais de voyelle soutenue /a:/, un échantillon de discours connecté de lecture d'un "Rainbow Passage" phonétiquement équilibré et une phrase entièrement vocale, "Tôt un matin, un homme et une femme marchaient le long d'une voie d'un mile près de l'île pluvieuse avenue,' (9,10) sera utilisé. S'il existe une incertitude sur le diagnostic (par exemple, les fractures observées sur la vidéostroboscopie à grande vitesse ne sont pas congruentes avec le diagnostic clinique), des tests supplémentaires avec électromyographie à fil crochet (EMG) seront effectués pour localiser les fractures musculaires.

Seuls les patients ayant un diagnostic confirmé de dysphonie spasmodique par consensus avec les deux équipes de laryngologues de l'Université de la Colombie-Britannique et de l'Indiana University Health Voice Center seront alors inclus dans l'étude.

Analyse:

Le critère d'évaluation principal sera la qualité de vie liée à la voix (V-RQOL) rapportée par les patients après trois mois de DBS-ON ou DBS-OFF en aveugle. Les résultats de la cohorte seront statistiquement comparés par une analyse de Wilcoxon pour des mesures non paramétriques appariées avec le niveau de signification fixé à p<0,05.

Il y aura plusieurs résultats secondaires.

Au cours de la phase en aveugle de l'étude, la fonction vocale objective des patients sera mesurée par un orthophoniste ignorant les paramètres à l'aide de l'échelle d'évaluation globale de la dysphonie spasmodique unifiée (USDRS).

Au cours de la phase ouverte de l'étude, les patients seront évalués avant et 1 an après l'essai avec la Communicative Participation Item Bank (CPIB) (11), Beck Depression Inventory version II et le Montreal Cognitive Assessment. Le CPIT a été validé en tant que mesure de résultat pour le DD et son développement a été soutenu par la NSDA. Les patients seront également comparés objectivement en préopératoire et 1 an après l'opération à l'aide de mesures par vidéostroboscopie à grande vitesse du temps d'apparition de la voix et des pauses vibratoires, ainsi que d'une analyse acoustique du pourcentage de voisement et de la proéminence du pic cepstral. Les résultats seront comparés statistiquement avec une analyse de Wilcoxon pour des mesures non paramétriques appariées. Ces analyses sont conçues pour générer des hypothèses (ne répondent pas à notre critère de jugement principal) et ne seront donc pas soumises à un ajustement statistique pour des comparaisons multiples.

Déroulement du procès :

L'approbation éthique pour l'essai DEBUSSY original a été obtenue du comité d'éthique de la recherche clinique de l'Université de la Colombie-Britannique (H15-02535) et une nouvelle proposition éthique a été soumise pour cet essai actuel de vingt patients avec un protocole similaire. Quatorze patients atteints de SD des adducteurs et un patient avec SD des abducteurs ont déjà été référés pour examen de participation à l'essai et seront évalués une fois l'essai lancé.

Risques d'intervention neurochirurgicale :

Le risque signalé pour la chirurgie DBS varie dans la littérature, mais la plupart des centres citent moins de 1 % de risque d'accident vasculaire cérébral qui peut être potentiellement dévastateur ou mortel et 5 % de risque d'infection ou de dysfonctionnement technique.11 Dans notre centre, les 1 000 dernières opérations DBS n'ont entraîné aucun décès, 3 (0,3%) AVC en 30 jours et un taux d'infection de 2%, ce dernier pouvant être traité avec des antibiotiques.

Le réseau neuronal pour la parole dans la dysphonie spasmodique :

Tous les patients de cette étude auront une neuroimagerie préopératoire détaillée avec IRM. Les images anatomiques seront utilisées pour la planification chirurgicale. L'imagerie fonctionnelle (IRMf) sera utilisée pour déterminer la latéralisation de la parole. Seuls les patients dont la fonction langagière est fortement latéralisée dans le cerveau gauche et le cervelet droit participeront à l'étude. Ceux qui ont une dominance de la parole bilatérale ou de l'hémisphère droit seront inclus dans une étude distincte utilisant une chirurgie bilatérale et une évaluation des résultats en aveugle de chaque électrode pour déterminer la latéralisation de la parole dans cette cohorte. L'imagerie du tenseur de diffusion recherchera des différences anatomiques dans le cerveau des patients atteints de SD par rapport aux témoins normaux.

Les voies de la substance blanche (WMT) autour du thalamus moteur n'ont pas encore été étudiées comme ayant des implications dans le contrôle moteur de la parole (12). Notre groupe a montré que le DBS thalamique moteur améliore le dysfonctionnement vocal dans le SD. En utilisant l'imagerie du tenseur de diffusion (DTI), nous émettons l'hypothèse que le tractus dentato-rubro-thalamique est le WMT qui est très probablement modulé par DBS et donc impliqué dans la parole. Nous cartographierons également d'autres WMT dans la région pour déterminer s'ils sont impliqués dans la production de la parole humaine (13,14).

Importance:

Le traitement actuel de la DS comprend des injections répétées de toxine botulique dans la gorge. Cette norme de soins est utile pour de nombreux patients, mais pas pour tous. Certains patients avec SD adducteur et la plupart des patients avec SD abducteur ne sont pas améliorés. Quelles options ont ils?

Avec l'aide de l'Association nationale de la dysphonie spasmodique, notre objectif est d'évaluer le potentiel prometteur de la DBS dans le traitement de tous les types de SD. Nous espérons offrir une option de traitement supplémentaire aux patients atteints de SD qui ne bénéficient pas des thérapies actuelles. Nous espérons également utiliser cette technique neurologique pour mieux comprendre la cause du SD et les voies de la parole. Cette nouvelle compréhension pourrait conduire à de nouveaux traitements médicaux (non chirurgicaux) du SD à l'avenir.