Een fase 2-onderzoek naar diepe hersenstimulatie voor krampachtige dysfonie

Methoden en experimenteel ontwerp:

Deze studie combineert een gerandomiseerde klinische fase 2-studie om de voordelen van DBS-therapie bij SD te beoordelen met een neuroimaging-studie die is ontworpen om de neurale paden voor spraak op te helderen.

De chirurgische studie en tijdlijnen:

Een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, cross-over fase 2-studie zal worden uitgevoerd bij n=10 patiënten met adductor SD-patiënten en n=10 patiënten met abductor SD. DBS-elektroden zullen in de linker thalamus (ventrale intermediaire nucleus) worden geplaatst met behulp van dezelfde methoden als vermeld in onze fase 1-studie (5).

Patiënten zullen worden gerandomiseerd naar actieve stimulatie (behandelingsarm) of geen stimulatie (controlearm) gedurende 3 maanden, daarna nog eens 3 maanden gecross-overd en afgesloten met niet-geblindeerde open stimulatie gedurende 6 maanden. Het doel van het cross-over design is om de patiënten dubbelblind te evalueren. Dit elimineert het placebo-effect waarvan bekend is dat het de klinische uitkomst beïnvloedt en een verwarrende factor is geweest in alle eerdere botox- en chirurgische onderzoeken.

Steekproefomvang en werving:

We zijn van plan om tien adductor SD-patiënten te rekruteren voor deze studie. Onze rekruteringspopulatie voor patiënten zal afkomstig zijn uit de provincie British Columbia met een bevolking van 5 miljoen en ongeveer 500 patiënten met SD, van wie velen al meer dan 10 jaar een BTX-behandeling ondergaan. Veertien patiënten met adductor SD zijn al ter overweging verwezen. Patiënten zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek als bij hen de diagnose adductor SD is gesteld door ons ervaren laryngologieteam. Nog eens tien patiënten met abductor-SD zullen worden gerekruteerd in een parallel onderzoek om de werkzaamheid van DBS voor die zeldzame aandoening te beoordelen. Vanwege de zeldzaamheid van abductor SD kan een internationale samenwerking met het Indiana University Health Voice Center vereist zijn.

Inclusiecriteria:

We bestuderen krampachtige dysfonie en het zal belangrijk zijn om zeker te zijn van de diagnose. Er is geen specifieke test voor de diagnose SD. We zullen daarom twee afzonderlijke teams de patiënten laten evalueren om te zorgen voor consensus over de diagnose.

Fase 1: Patiënten worden gerekruteerd uit de Vancouver SD Clinic en worden beoordeeld door een laryngoloog (Dr. Hu), een logopedist (professor Rammage) en een psychiater (Dr. Howard). Degenen die in aanmerking komen voor een operatie, worden vervolgens naar het Indiana University Health Voice Center gevlogen voor fase 2-beoordeling.

Fase 2: Patiënten geselecteerd uit fase 1 worden vervolgens geëvalueerd door het team van het Health Voice Center van de Indiana University (IU). Dit omvat een laryngoloog (Dr. Halum) en logopedist (dr. Patel). Op basis van standaard klinische evaluatie met spraaktaken die zijn ontworpen om karakteristieke stemonderbrekingen bij adductoren en abductoren krampachtige dysfonie te bevorderen, zullen Dr. Halum en Dr. Patel de patiënt een klinische diagnose toewijzen. Degenen met een overeengekomen klinische diagnose (100% overeenstemming tussen de beoordelaars) van adductor of abductor spasmodische dysfonie zullen vervolgens worden geëvalueerd met high-speed videostroboscopie (HSV) voor een meer gedetailleerde evaluatie van de dysfonie van de patiënt, zoals Dr. Patel eerder heeft beschreven voor de beoordeling van krampachtige dysfonie (6,7).

HSV-opnamen worden gemaakt met PENTAXMedical, model 9710, met 4000 frames per seconde en akoestische opnamen worden gemaakt met PENTAXMedical CSL Model 4500 met een Shur Beta 53-microfoon op een vaste mond-tot-microfoonafstand van 4 cm in een stille kamer met een bemonsteringsfrequentie van 44 KHz zoals eerder beschreven door Dr. Patel (8). Gelijktijdige akoestische en HSV-opnamen worden verkregen voor aanhoudende klinker /a:/ en stembegintaak van 'hehe' op gebruikelijke toonhoogte en luidheid (symptomatische taak) gedurende ten minste 3 seconden en fluisteren /a:/ voor in totaal 3 pogingen elk (13). HSV-onderzoeken worden uitgevoerd met behulp van een standaard flexibele nasale fiberscoop (Pentax FNL-10RP3) die eenzijdig door het neusgat wordt ingebracht en/of een starre endoscoop van zeventig graden zonder toepassing van plaatselijke verdoving op het neusslijmvlies. Akoestische opnames voor en na DBS-implantatie worden uitgevoerd in een stille kamer, in een zittende positie in het IU Health Voice Centre. Drie proeven met aanhoudende klinker /a:/, verbonden spraakvoorbeeld van het lezen van een fonetisch gebalanceerde 'Rainbow Passage', en een volledig uitgesproken zin, 'Op een vroege ochtend slenterden een man en een vrouw over een strook van anderhalve kilometer die langs een regenachtig eiland liep avenue' (9,10) worden gebruikt. Als er onzekerheid bestaat over de diagnose (de pauzes die worden gezien bij high-speed videostroboscopie komen bijvoorbeeld niet overeen met de klinische diagnose), dan zullen aanvullende testen met haakdraad-elektromyografie (EMG) worden uitgevoerd om de spierbreuken te lokaliseren.

Alleen patiënten met een bevestigde diagnose van krampachtige dysfonie door consensus met de twee teams van laryngologen aan de Universiteit van British Columbia en het Indiana University Health Voice Center zullen dan in het onderzoek worden opgenomen.

Analyse:

Het primaire eindpunt is de Voice-Related Quality of Life (V-RQOL) gerapporteerd door de patiënten na drie maanden geblindeerde DBS-ON of DBS-OFF. Resultaten voor het cohort zullen statistisch worden vergeleken door een Wilcoxon-analyse voor gepaarde niet-parametrische metingen met het significantieniveau dat is vastgesteld op p<0,05.

Er zullen meerdere secundaire uitkomsten zijn.

Tijdens de geblindeerde fase van het onderzoek zal de objectieve stemfunctie van de patiënt worden gemeten door een spraak-taalpatholoog die blind is voor de instellingen met behulp van de algemene Unified Spasmodic Dysphonia Rating Scale (USDRS).

Tijdens de open fase van het onderzoek zullen patiënten vóór en 1 jaar na het onderzoek worden beoordeeld met de Communicatieve Participatie Item Bank (CPIB) (11), Beck Depression Inventory versie II en de Montreal Cognitive Assessment. De CPIT is gevalideerd als uitkomstmaat voor duurzame ontwikkeling en de ontwikkeling ervan is ondersteund door de NSDA. Patiënten zullen ook preoperatief en 1 jaar postoperatief objectief worden vergeleken met behulp van high-speed videostroboscopiemetingen van stembegintijd en trillingsonderbrekingen, evenals akoestische analyse van stempercentage en Cepstral-piekprominentie. Uitkomsten zullen statistisch worden vergeleken met een Wilcoxon-analyse voor gepaarde niet-parametrische metingen. Deze analyses zijn ontworpen om hypothesen te genereren (geen antwoord op onze primaire uitkomst) en zullen daarom niet worden onderworpen aan statistische aanpassingen voor meerdere vergelijkingen.

Voortgang van de proef:

Ethische goedkeuring voor de oorspronkelijke DEBUSSY-studie werd verkregen van de University of British Columbia Clinical Research Ethics Board (H15-02535) en er is een nieuw ethisch voorstel ingediend voor deze huidige studie met twintig patiënten met een vergelijkbaar protocol. Veertien patiënten met adductor SD en één patiënt met abductor SD zijn al doorverwezen voor deelname aan het onderzoek en zullen worden geëvalueerd zodra het onderzoek is gestart.

Risico's van neurochirurgische interventie:

Het gerapporteerde risico voor DBS-chirurgie varieert in de literatuur, maar de meeste centra noemen een kans van minder dan 1% op een beroerte die mogelijk verwoestend of dodelijk kan zijn en een kans van 5% op infectie of technisch defect.11 In ons centrum resulteerden de laatste 1.000 DBS-operaties in geen sterfgevallen, 3 (0,3%) beroertes binnen 30 dagen en een infectiepercentage van 2%, de laatste kan worden behandeld met antibiotica.

Het neurale netwerk voor spraak bij krampachtige dysfonie:

Alle patiënten in deze studie zullen gedetailleerde preoperatieve neuroimaging met MRI ondergaan. De anatomische beelden zullen worden gebruikt voor chirurgische planning. De functionele beeldvorming (fMRI) zal worden gebruikt om spraaklateralisatie te bepalen. Alleen die patiënten met een sterk gelateraliseerde taalfunctie in het linker cerebrum en het rechter cerebellum zullen deelnemen aan het onderzoek. Degenen met bilaterale spraakdominantie of spraakdominantie van de rechterhersenhelft zullen worden opgenomen in een afzonderlijke studie met behulp van bilaterale chirurgie en geblindeerde beoordeling van de resultaten van elke elektrode om spraaklateralisatie in dit cohort te bepalen. Diffusion tensor imaging zal op zoek gaan naar anatomische verschillen in de hersenen van patiënten met SD in vergelijking met normale controles.

De wittestofkanalen (WMT) rond de motorische thalamus moeten nog worden onderzocht als zijnde implicaties voor spraakmotorische controle (12). Onze groep heeft aangetoond dat motorische thalamische DBS de vocale disfunctie bij SD verbetert. Met behulp van Diffusion Tensor Imaging (DTI) veronderstellen we dat het Dentato-Rubro-Thalamic-kanaal de WMT is die hoogstwaarschijnlijk wordt gemoduleerd door DBS en daarom betrokken is bij spraak. We zullen ook andere WMT in de regio in kaart brengen om te bepalen of ze betrokken zijn bij menselijke spraakproductie (13,14).

Betekenis:

De huidige behandeling van SD omvat herhaalde botulinetoxine-injecties in de keel. Deze zorgstandaard is nuttig voor veel patiënten - maar niet voor alle. Sommige patiënten met adductor SD en de meeste patiënten met abductor SD zijn niet verbeterd. Welke opties hebben ze?

Met de hulp van de National Spasmodic Dysphonia Association is het ons doel om het veelbelovende potentieel van DBS bij de behandeling van alle soorten SD te evalueren. We hopen een aanvullende behandelingsoptie te bieden voor die patiënten met SD die geen baat hebben bij de huidige therapieën. We hopen ook deze neurologische techniek te gebruiken om de oorzaak van SD en de wegen voor spraak beter te begrijpen. Dit nieuwe inzicht kan in de toekomst leiden tot nieuwe medische (niet-chirurgische) behandelingen van SD.