Vaiheen 2 koe syvästä aivostimulaatiosta spasmodiseen dysfoniaan

Menetelmät ja kokeellinen suunnittelu:

Tässä tutkimuksessa yhdistetään vaiheen 2 satunnaistettu kliininen tutkimus DBS-hoidon hyödyn arvioimiseksi SD:ssä neuroimaging-tutkimukseen, joka on suunniteltu selvittämään puheen hermopolkuja.

Kirurginen tutkimus ja aikajanat:

Prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, vuorovaikutteinen faasi 2 -tutkimus suoritetaan n = 10 potilaalla, joilla on adductor SD -potilaita ja n = 10 potilasta, joilla on abductor SD -potilas. DBS-elektrodit asetetaan vasempaan talamukseen (ventraaliseen välitumaan) käyttäen samoja menetelmiä kuin vaiheen 1 tutkimuksessamme (5).

Potilaat satunnaistetaan joko aktiiviseen stimulaatioon (hoitoryhmä) tai ei stimulaatioon (kontrolliryhmä) 3 kuukauteen, sitten jatketaan toiset 3 kuukautta ja päätetään sokkoutumattomalla avoimella stimulaatiolla 6 kuukauden ajan. Cross-over-suunnittelun tarkoituksena on arvioida potilaita kaksoissokkoutetulla tavalla. Tämä eliminoi plasebovaikutuksen, jonka tiedetään vaikuttavan kliinisiin tuloksiin ja joka on ollut hämmentävä tekijä kaikissa aiemmissa botox- ja kirurgisissa tutkimuksissa.

Näytteen koko ja rekrytointi:

Aiomme värvätä tähän tutkimukseen kymmenen adductor SD -potilasta. Potilaiden rekrytointiväestömme tulee British Columbian maakunnasta, jossa on 5 miljoonaa asukasta ja noin 500 SD-potilasta, joista monet ovat saaneet BTX-hoitoa yli 10 vuoden ajan. Neljätoista potilasta, joilla on adduktori-SD, on jo lähetetty harkittavaksi. Potilaat kutsutaan mukaan tutkimukseen, jos heillä on diagnosoitu adductor SD kokeneen kurkunpäällikkötiimimme toimesta. Lisäksi kymmenen potilasta, joilla on abductor SD, rekrytoidaan rinnakkaiseen tutkimukseen arvioimaan DBS:n tehokkuutta tähän harvinaiseen sairauteen. Abductor SD:n harvinaisuuden vuoksi saatetaan tarvita kansainvälistä yhteistyötä Indiana University Health Voice Centerin kanssa.

Sisällyttämiskriteerit:

Tutkimme puuskittaista dysfoniaa ja on tärkeää olla varma diagnoosista. SD:n diagnosoimiseksi ei ole olemassa yhtä erityistä testiä. Siksi meillä on kaksi erillistä ryhmää arvioimaan potilaita varmistaaksemme yksimielisyyden diagnoosista.

Vaihe 1: Potilaat rekrytoidaan Vancouver SD -klinikalta, ja kurkunpäälääkäri (Dr. Hu), puhekielen patologi (professori Rammage) ja psykiatri (Dr. Howard). Leikkaukseen hakeutuvat lennätetään sitten Indiana University Health Voice Centeriin vaiheen 2 arviointia varten.

Vaihe 2: Vaiheesta 1 valitut potilaat arvioi Indianan yliopiston (IU) Health Voice Centerin tiimi. Tähän kuuluu kurkunpäälääkäri (Dr. Halum) ja puhekielen patologi (Dr. Patel). Tohtori Halum ja tohtori Patel määrittävät potilaalle kliinisen diagnoosin perustuen tavanomaiseen kliiniseen arviointiin, jossa on puhetehtäviä, jotka on suunniteltu edistämään tyypillisiä äänikatkoja adduktori- ja abductor-spasmodisessa dysfoniassa. Ne, joilla on sovittu kliininen diagnoosi (100 % arvioijien välinen sopimus) adduktorin tai abduktorin spasmodisesta dysfoniasta, arvioidaan sitten nopealla videostroboskopialla (HSV) potilaiden dysfonian yksityiskohtaisempaa arviointia varten, kuten tohtori Patel on aiemmin kuvannut spasmodisen dysfonian arviointi (6,7).

HSV-tallenteet suoritetaan PENTAXMedicalilla, malli 9710, 4000 kuvaa sekunnissa ja akustiset tallennukset PENTAXMedical CSL Model 4500 -laitteella Shur Beta 53 -mikrofonilla kiinteällä 4 cm:n etäisyydellä suusta mikrofoniin hiljaisessa huoneessa, jossa on näytteenottotaajuudella 44 kHz, kuten tohtori Patel on aiemmin kuvannut (8). Samanaikaisia ​​akustisia ja HSV-tallenteita saadaan jatkuvalle vokaalille /a:/ ja äänen aloitustehtävälle 'hehe' tavanomaisella äänenkorkeudella ja -voimakkuudella (oireinen tehtävä) vähintään 3 sekunnin ajan ja kuiskaus /a:/ yhteensä 3 koetta kukin. (13). HSV-tutkimukset suoritetaan käyttämällä standardia joustavaa nenäkuitutä (Pentax FNL-10RP3), joka viedään yksipuolisesti nariksen läpi ja/tai jäykkää 70 asteen endoskooppia käyttämättä paikallispuudutetta nenän limakalvolle. Akustiset tallennukset ennen ja jälkeen DBS-istutuksen tehdään hiljaisessa huoneessa, istuvassa asennossa IU Health Voice Centerissä. Kolme koetta jatkuvalla vokaalilla /a:/, yhdistetty puhenäyte foneettisesti tasapainotetun 'Rainbow Passage'n' lukemisesta ja täysiääninen lause: 'Varhain eräänä aamuna mies ja nainen kulkivat noin kilometrin pituisella kaistalla lähellä sateista saarta. avenue' (9,10) käytetään. Jos diagnoosin suhteen on epävarmuutta (esimerkiksi nopeassa videostroboskopiassa havaitut katkokset eivät ole kliinisen diagnoosin mukaisia), suoritetaan lisätestaus koukkuelektromyografialla (EMG) lihaskatkojen paikallistamiseksi.

Vain potilaat, joilla on vahvistettu spamodinen dysfoniadiagnoosi British Columbian yliopiston ja Indianan yliopiston terveysäänikeskuksen kahden kurkunpäällikköryhmän kanssa, otetaan sitten mukaan tutkimukseen.

Analyysi:

Ensisijainen päätetapahtuma on ääneen liittyvä elämänlaatu (V-RQOL), jonka potilaat raportoivat kolmen kuukauden sokkoutetun DBS-ON tai DBS-OFF jälkeen. Kohortin tuloksia verrataan tilastollisesti Wilcoxon-analyysillä parillisille ei-parametrisille mittareille, joiden merkitsevyystaso on asetettu arvoon p < 0,05.

Tulee useita toissijaisia ​​tuloksia.

Tutkimuksen sokkovaiheessa potilaan objektiivista äänitoimintoa mittaa puhekielen patologi, joka on sokeutunut asetuksiin käyttämällä yleistä Unified Spasmodic Dysphonia Rating Scale (USDRS) -luokitusasteikkoa.

Tutkimuksen avoimen vaiheen aikana potilaat arvioidaan ennen koetta ja vuoden kuluttua sen jälkeen kommunikatiivisen osallistumisen tuotepankin (CPIB) (11), Beck Depression Inventory version II ja Montreal Cognitive Assessmentin avulla. CPIT on validoitu SD:n tulosmittariksi ja NSDA on tukenut sen kehittämistä. Potilaita verrataan myös objektiivisesti ennen leikkausta ja vuoden kuluttua leikkauksesta käyttämällä nopeita videostroboskopiamittauksia äänen alkamisajasta ja tärinäkatkoista sekä ääniprosentin ja kepstral-huippujen akustista analyysiä. Tuloksia verrataan tilastollisesti Wilcoxon-analyysiin parillisten ei-parametristen mittareiden osalta. Nämä analyysit on suunniteltu luomaan hypoteeseja (eivät vastaa ensisijaiseen tulokseemme), eikä niitä siksi tehdä tilastollisesti useiden vertailujen vuoksi.

Kokeen edistyminen:

Eettinen hyväksyntä alkuperäiselle DEBUSSY-tutkimukselle saatiin British Columbian yliopiston kliinisen tutkimuksen etiikkalautakunnalta (H15-02535), ja uusi eettinen ehdotus on jätetty tälle nykyiselle tutkimukselle, jossa on kaksikymmentä potilasta, joilla on samanlainen protokolla. Neljätoista potilasta, joilla on adductor SD ja yksi potilas, jolla on abductor SD, on jo lähetetty tutkimukseen osallistumista varten, ja heidät arvioidaan, kun tutkimus aloitetaan.

Neurokirurgisten toimenpiteiden riskit:

Ilmoitettu DBS-leikkauksen riski vaihtelee kirjallisuudessa, mutta useimmat keskukset ilmoittavat alle 1 %:n todennäköisyydellä aivohalvauksen, joka voi olla mahdollisesti tuhoisa tai tappava, ja 5 %:n mahdollisuutta saada infektio tai tekninen toimintahäiriö.11 Keskuksessamme viimeiset 1 000 DBS-leikkausta eivät johtaneet kuolemaan, 3 (0,3 %) aivohalvaukseen 30 päivän sisällä ja 2 prosentin infektioprosenttiin, jälkimmäistä voidaan hoitaa antibiooteilla.

Puheen hermoverkko spasmodisessa dysfoniassa:

Kaikille tämän tutkimuksen potilaille tehdään yksityiskohtainen preoperatiivinen neurokuvaus MRI:llä. Anatomisia kuvia käytetään leikkauksen suunnittelussa. Funktionaalista kuvantamista (fMRI) käytetään puheen lateralisaation määrittämiseen. Vain ne potilaat, joiden kielitoiminto vasemmassa ja oikeassa pikkuaivossa on erittäin lateraalista, tulevat tutkimukseen. Ne, joilla on kahdenvälinen tai oikean pallonpuoliskon puhedominanssi, sisällytetään erilliseen tutkimukseen, jossa käytetään molemminpuolista leikkausta ja kunkin elektrodin sokkotulosten arviointia puheen lateralisaation määrittämiseksi tässä kohortissa. Diffuusiotensorikuvaus etsii anatomisia eroja SD-potilaiden aivoissa verrattuna normaaleihin kontrolleihin.

Motorista talamuksen ympärillä olevien valkoisten aineiden kulkureittien (WMT) vaikutusta puhemoottorin ohjaukseen ei ole vielä tutkittu (12). Ryhmämme on osoittanut, että motorinen talaminen DBS parantaa SD:n äänihäiriöitä. Diffuusiotensorikuvauksen (DTI) avulla oletamme, että Dentato-Rubro-Thalamic-tie on WMT, jota DBS todennäköisimmin moduloi ja siksi se liittyy puheeseen. Kartoitamme myös muut alueen WMT:t selvittääksemme, ovatko ne mukana ihmisen puheen tuotannossa (13,14).

Merkitys:

Nykyinen SD:n hoito sisältää toistuvat botuliinitoksiini-injektiot kurkkuun. Tämä hoitotaso on hyödyllinen monille potilaille - mutta ei kaikille. Jotkut potilaat, joilla on adduktori-SD, ja useimmat potilaat, joilla on abductor SD, eivät ole parantuneet. Mitä vaihtoehtoja heillä on?

National Spasmodic Dysphonia Associationin avulla tavoitteemme on arvioida DBS:n lupaavat mahdollisuudet kaikentyyppisten SD:n hoidossa. Toivomme tarjoavamme lisähoitovaihtoehdon niille SD-potilaille, jotka eivät hyödy nykyisistä hoidoista. Toivomme myös hyödyntävämme tätä neurologista tekniikkaa ymmärtääksemme paremmin SD:n syytä ja puhereittejä. Tämä uusi ymmärrys voi johtaa uusiin lääketieteellisiin (ei-kirurgisiin) SD-hoitoihin tulevaisuudessa.