Una prova di fase 2 di stimolazione cerebrale profonda per la disfonia spasmodica

Metodi e progettazione sperimentale:

Questo studio combinerà uno studio clinico randomizzato di fase 2 per valutare i benefici della terapia DBS sulla SD con uno studio di neuroimaging progettato per chiarire i percorsi neurali per la parola.

Lo studio chirurgico e le tempistiche:

Uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, crossover, di Fase 2 sarà condotto su n=10 pazienti con SD adduttori e n=10 pazienti con SD adduttori. Gli elettrodi DBS saranno posizionati nel talamo sinistro (nucleo intermedio ventrale) utilizzando gli stessi metodi riportati nella nostra sperimentazione di Fase 1 (5).

I pazienti verranno randomizzati a stimolazione attiva (braccio di trattamento) o nessuna stimolazione (braccio di controllo) per 3 mesi, quindi passeranno per altri 3 mesi e concluderanno con stimolazione aperta non in cieco per 6 mesi. Lo scopo del disegno cross-over è quello di valutare i pazienti in doppio cieco. Ciò eliminerà l'effetto placebo che è ben noto per influenzare l'esito clinico ed è stato un fattore di confusione in tutti i precedenti studi chirurgici e botox.

Dimensione del campione e reclutamento:

Abbiamo in programma di reclutare dieci pazienti con SD adduttori per questo studio. La nostra popolazione di reclutamento di pazienti proverrà dalla provincia della Columbia Britannica con una popolazione di 5 milioni e circa 500 pazienti con SD, molti dei quali ricevono un trattamento con BTX da> 10 anni. Quattordici pazienti con SD dell'adduttore sono già stati sottoposti a esame. I pazienti saranno invitati a partecipare allo studio se sono stati diagnosticati con adduttore SD dal nostro esperto team di laringologia. Altri dieci pazienti con SD abduttore saranno reclutati in uno studio parallelo per valutare l'efficacia della DBS per quella rara condizione. A causa della rarità del rapitore SD, potrebbe essere necessaria una collaborazione internazionale con l'Indiana University Health Voice Center.

Criterio di inclusione:

Stiamo studiando la disfonia spasmodica e sarà importante avere la certezza della diagnosi. Non esiste un test specifico per la diagnosi di SD. Avremo quindi due team separati che valuteranno i pazienti per garantire un consenso di accordo sulla diagnosi.

Fase 1: i pazienti saranno reclutati dalla Vancouver SD Clinic e saranno valutati da un laringologo (Dr. Hu), un logopedista (Professor Rammage) e uno psichiatra (Dr. Howard). Coloro che sono candidati all'intervento chirurgico verranno quindi trasportati in aereo all'Health Voice Center dell'Università dell'Indiana per la valutazione di fase 2.

Fase 2: i pazienti selezionati dalla fase 1 saranno quindi valutati dal team dell'Health Voice Center dell'Università dell'Indiana (IU). Ciò includerà un laringoiatra (Dr. Halum) e logopedista (Dott. Patello). Sulla base di una valutazione clinica standard con compiti di linguaggio progettati per promuovere le caratteristiche interruzioni vocali nella disfonia spasmodica degli adduttori e degli abduttori, il Dr. Halum e il Dr. Patel assegneranno al paziente una diagnosi clinica. Quelli con diagnosi clinica concordata (100% di accordo inter-valutatore) di disfonia spasmodica dell'adduttore o dell'abduttore saranno quindi valutati con videostroboscopia ad alta velocità (HSV) per una valutazione più dettagliata della disfonia dei pazienti, come il Dr. Patel ha precedentemente descritto per la valutazione della disfonia spasmodica (6,7).

Le registrazioni HSV verranno eseguite con PENTAXMedical, modello 9710, a 4000 fotogrammi al secondo e le registrazioni acustiche verranno eseguite con PENTAXMedical CSL modello 4500 con un microfono Shur Beta 53 a una distanza fissa tra bocca e microfono di 4 cm in una stanza silenziosa con una frequenza di campionamento di 44 KHz come precedentemente descritto dal Dr. Patel (8). Saranno ottenute registrazioni acustiche e HSV simultanee per vocale sostenuta /a:/ e compito di insorgenza vocale di 'hehe' al tono e al volume abituali (compito sintomatico) per almeno 3 secondi e sussurro /a:/ per un totale di 3 prove ciascuna (13). Gli esami dell'HSV saranno condotti utilizzando un fibroscopio nasale flessibile standard (Pentax FNL-10RP3) introdotto unilateralmente attraverso la narice e/o un endoscopio rigido a settanta gradi senza applicazione di anestetico topico alla mucosa nasale. Le registrazioni acustiche prima e dopo l'impianto di DBS saranno condotte in una stanza tranquilla, in posizione seduta presso l'IU Health Voice Center. Tre prove di vocale sostenuta /a:/, campione di discorso connesso di lettura di un "Passaggio dell'Arcobaleno" foneticamente bilanciato e frase a tutte le voci, "Una mattina presto un uomo e una donna stavano passeggiando lungo una corsia di un miglio che correva vicino all'isola piovosa avenue,' (9,10) sarà utilizzato. Se vi è incertezza sulla diagnosi (ad esempio, le rotture osservate alla videostroboscopia ad alta velocità non sono congruenti con la diagnosi clinica), verranno eseguiti ulteriori test con elettromiografia a filo uncinato (EMG) per localizzare le rotture muscolari.

Verranno quindi inseriti nello studio solo i pazienti con diagnosi confermata di disfonia spasmodica per consenso dei due team di laringologi dell'Università della British Columbia e dell'Indiana University Health Voice Center.

Analisi:

L'endpoint primario sarà la qualità della vita correlata alla voce (V-RQOL) riportata dai pazienti dopo tre mesi di DBS-ON o DBS-OFF in cieco. I risultati per la coorte saranno confrontati statisticamente mediante un'analisi di Wilcoxon per misure non parametriche appaiate con il livello di significatività fissato a p<0.05.

Ci saranno molteplici esiti secondari.

Durante la fase in cieco dello studio, la funzione vocale obiettiva dei pazienti sarà misurata da un logopedista cieco rispetto alle impostazioni utilizzando la scala di valutazione della disfonia spasmodica unificata (USDRS) complessiva.

Durante la fase aperta dello studio, i pazienti saranno valutati prima e 1 anno dopo lo studio con la Communicative Participation Item Bank (CPIB) (11), Beck Depression Inventory versione II e Montreal Cognitive Assessment. Il CPIT è stato convalidato come misura di esito per lo SD e il suo sviluppo è stato sostenuto dalla NSDA. I pazienti saranno anche confrontati oggettivamente prima dell'intervento e 1 anno dopo l'intervento utilizzando misurazioni videostroboscopiche ad alta velocità del tempo di insorgenza della voce e interruzioni vibratorie, nonché analisi acustica della percentuale di voce e prominenza del picco cepstral. I risultati saranno confrontati statisticamente con un'analisi di Wilcoxon per misure non parametriche appaiate. Queste analisi sono progettate per generare ipotesi (non rispondere al nostro risultato primario) e pertanto non saranno soggette ad aggiustamenti statistici per confronti multipli.

Avanzamento della prova:

L'approvazione etica per lo studio DEBUSSY originale è stata ottenuta dal Consiglio di etica per la ricerca clinica dell'Università della Columbia Britannica (H15-02535) ed è stata presentata una nuova proposta etica per questo studio in corso su venti pazienti con un protocollo simile. Quattordici pazienti con SD adduttore e un paziente con SD adduttore sono già stati indirizzati per prendere in considerazione la partecipazione allo studio e saranno valutati una volta avviato lo studio.

Rischi dell'intervento neurochirurgico:

Il rischio riportato per la chirurgia DBS varia in letteratura, ma la maggior parte dei centri cita una probabilità inferiore all'1% di un ictus che può essere potenzialmente devastante o letale e una probabilità del 5% di infezione o malfunzionamento tecnico.11 Nel nostro centro, le ultime 1.000 operazioni di DBS non hanno provocato decessi, 3 (0,3%) ictus entro 30 giorni e un tasso di infezione del 2%, quest'ultimo può essere trattato con antibiotici.

La rete neurale per la parola nella disfonia spasmodica:

Tutti i pazienti in questo studio avranno un neuroimaging preoperatorio dettagliato con risonanza magnetica. Le immagini anatomiche saranno utilizzate per la pianificazione chirurgica. L'imaging funzionale (fMRI) sarà utilizzato per determinare la lateralizzazione del parlato. Entreranno nello studio solo i pazienti con funzione linguistica altamente lateralizzata nel cervello sinistro e nel cervelletto destro. Quelli con dominanza del linguaggio bilaterale o dell'emisfero destro saranno inclusi in uno studio separato utilizzando la chirurgia bilaterale e la valutazione dei risultati in cieco di ciascun elettrodo per determinare la lateralizzazione del linguaggio in questa coorte. L'imaging del tensore di diffusione cercherà le differenze anatomiche nel cervello dei pazienti con SD rispetto ai controlli normali.

I tratti della sostanza bianca (WMT) attorno al talamo motorio devono ancora essere studiati per avere implicazioni nel controllo motorio del linguaggio (12). Il nostro gruppo ha dimostrato che la DBS talamica motoria migliora la disfunzione vocale nella SD. Utilizzando il Diffusion Tensor Imaging (DTI), ipotizziamo che il tratto dentato-rubro-talamico sia il WMT che è molto probabilmente modulato dalla DBS e quindi coinvolto nel linguaggio. Mapperemo anche altri WMT nella regione per determinare se sono coinvolti nella produzione del linguaggio umano (13,14).

Significato:

L'attuale trattamento per SD include ripetute iniezioni di tossina botulinica nella gola. Questo standard di cura è utile per molti pazienti, ma non per tutti. Alcuni pazienti con DS adduttore e la maggior parte dei pazienti con SD adduttore non migliorano. Quali opzioni hanno?

Con l'aiuto della National Spasmodic Dysphonia Association, il nostro obiettivo è valutare il promettente potenziale della DBS nel trattamento di tutti i tipi di SD. Speriamo di fornire un'opzione terapeutica aggiuntiva per quei pazienti con SD che non beneficiano delle attuali terapie. Speriamo anche di utilizzare questa tecnica neurologica per comprendere meglio la causa della SD e le vie del linguaggio. Questa nuova comprensione potrebbe portare a nuovi trattamenti medici (non chirurgici) della SD in futuro.