Um teste de fase 2 de estimulação cerebral profunda para disfonia espasmódica

Métodos e Desenho Experimental:

Este estudo combinará um ensaio clínico randomizado de Fase 2 para avaliar os benefícios da terapia DBS na SD com um estudo de neuroimagem projetado para elucidar as vias neurais da fala.

O estudo cirúrgico e cronogramas:

Um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, cruzado, de Fase 2 será conduzido em n=10 pacientes com SD adutor en=10 pacientes com SD abdutor. Os eletrodos DBS serão colocados no tálamo esquerdo (núcleo intermediário ventral) usando os mesmos métodos relatados em nosso estudo de Fase 1 (5).

Os pacientes serão randomizados para estimulação ativa (braço de tratamento) ou sem estimulação (braço de controle) por 3 meses, depois cruzados por mais 3 meses e concluídos com estimulação aberta não cega por 6 meses. O objetivo do desenho cruzado é avaliar os pacientes de maneira duplo-cega. Isso eliminará o efeito placebo, que é bem conhecido por influenciar o resultado clínico e tem sido um fator de confusão em todos os ensaios cirúrgicos e de botox anteriores.

Tamanho da amostra e recrutamento:

Planejamos recrutar dez pacientes com SD adutora para este estudo. Nossa população de recrutamento de pacientes será da província de British Columbia, com uma população de 5 milhões e aproximadamente 500 pacientes com SD, muitos dos quais recebem tratamento com BTX há mais de 10 anos. Quatorze pacientes com DS adutora já foram encaminhados para consideração. Os pacientes serão convidados a participar do estudo se tiverem sido diagnosticados com SD adutor por nossa experiente equipe de laringologia. Dez pacientes adicionais com SD abdutor serão recrutados em um estudo paralelo para avaliar a eficácia do DBS para essa condição rara. Devido à raridade do abdutor SD, pode ser necessária uma colaboração internacional com o Indiana University Health Voice Center.

Critério de inclusão:

Estamos estudando a disfonia espasmódica e será importante ter certeza do diagnóstico. Não existe um teste específico para o diagnóstico de MS. Teremos, portanto, duas equipes separadas avaliando os pacientes para garantir um consenso de acordo sobre o diagnóstico.

Fase 1: Os pacientes serão recrutados na Vancouver SD Clinic e serão avaliados por um laringologista (Dr. Hu), um fonoaudiólogo (Professor Rammage) e um psiquiatra (Dr. Howard). Aqueles que são candidatos à cirurgia serão levados para o Indiana University Health Voice Center para avaliação da fase 2.

Fase 2: Os pacientes selecionados da fase 1 serão então avaliados pela equipe do Centro de Saúde da Voz da Universidade de Indiana (IU). Isso incluirá um laringologista (Dr. Halum) e Fonoaudióloga (Dra. Patel). Com base na avaliação clínica padrão com tarefas de fala projetadas para promover quebras de voz características na disfonia espasmódica adutora e abdutora, o Dr. Halum e o Dr. Patel atribuirão ao paciente um diagnóstico clínico. Aqueles com diagnóstico clínico acordado (100% de concordância entre os avaliadores) de disfonia espasmódica adutora ou abdutora serão então avaliados com videoestroboscopia de alta velocidade (HSV) para uma avaliação mais detalhada da disfonia dos pacientes, como o Dr. Patel descreveu anteriormente para a avaliação da disfonia espasmódica (6,7).

As gravações HSV serão realizadas com PENTAXMedical, modelo 9710, a 4000 quadros por segundo e as gravações acústicas serão realizadas com PENTAXMedical CSL Modelo 4500 com um microfone Shur Beta 53 a uma distância fixa boca-microfone de 4 cm em uma sala silenciosa com uma taxa de amostragem de 44KHz conforme descrito anteriormente pelo Dr. Patel (8). Gravações acústicas e HSV simultâneas serão obtidas para vogal sustentada /a:/ e tarefa de início de voz de 'hehe' em tom e intensidade habituais (tarefa sintomática) por pelo menos 3 segundos e sussurro /a:/ em um total de 3 tentativas cada (13). Os exames de HSV serão realizados usando um fibroscópio nasal flexível padrão (Pentax FNL-10RP3) introduzido unilateralmente através das narinas e/ou um endoscópio rígido de setenta graus sem aplicação de anestésico tópico na mucosa nasal. As gravações acústicas antes e depois da implantação do DBS serão realizadas em uma sala silenciosa, na posição sentada no IU Health Voice Centre. Três tentativas de vogal sustentada /a:/, amostra de fala conectada de leitura de uma 'Passagem do Arco-Íris' foneticamente balanceada, e sentença total, 'Certa manhã, um homem e uma mulher caminhavam ao longo de uma estrada de uma milha perto de uma ilha chuvosa avenida', (9,10) será usado. Se houver incerteza quanto ao diagnóstico (por exemplo, as quebras observadas na videoestroboscopia de alta velocidade não são congruentes com o diagnóstico clínico), testes adicionais com eletromiografia (EMG) de fio em gancho serão realizados para localizar as quebras musculares.

Somente pacientes com diagnóstico confirmado de disfonia espasmódica por consenso com as duas equipes de laringologistas da University of British Columbia e do Indiana University Health Voice Center serão incluídos no estudo.

Análise:

O desfecho primário será a Qualidade de Vida Relacionada à Voz (V-RQOL) relatada pelos pacientes após três meses de DBS-ON ou DBS-OFF cego. Os resultados da coorte serão comparados estatisticamente por uma análise de Wilcoxon para medidas não paramétricas pareadas com o nível de significância estabelecido em p<0,05.

Haverá vários resultados secundários.

Durante a fase cega do estudo, a função objetiva da voz dos pacientes será medida por um fonoaudiólogo cego para as configurações usando a Escala Unificada de Avaliação de Disfonia Espasmódica (USDRS).

Durante a fase aberta do estudo, os pacientes serão avaliados antes e 1 ano após o estudo com o Banco de Itens de Participação Comunicativa (CPIB) (11), o Inventário de Depressão de Beck versão II e a Avaliação Cognitiva de Montreal. O CPIT foi validado como uma medida de resultado para DS e seu desenvolvimento foi apoiado pela NSDA. Os pacientes também serão comparados objetivamente no pré-operatório e no pós-operatório de 1 ano, usando medições de videoestroboscopia de alta velocidade do tempo de início da voz e quebras vibratórias, bem como análise acústica da porcentagem de vozeamento e proeminência do pico Cepstral. Os resultados serão comparados estatisticamente com uma análise de Wilcoxon para medidas não paramétricas pareadas. Essas análises são projetadas para gerar hipóteses (não responder ao nosso resultado primário) e, portanto, não serão submetidas a ajustes estatísticos para comparações múltiplas.

Progresso do Julgamento:

A aprovação ética para o estudo DEBUSSY original foi obtida do Conselho de Ética em Pesquisa Clínica da University of British Columbia (H15-02535) e uma nova proposta ética foi submetida para este estudo atual de vinte pacientes com um protocolo semelhante. Quatorze pacientes com SD adutora e um paciente com SD abdutora já foram encaminhados para consideração de participação no estudo e serão avaliados assim que o estudo for iniciado.

Riscos da Intervenção Neurocirúrgica:

O risco relatado para a cirurgia DBS varia na literatura, mas a maioria dos centros cita menos de 1% de chance de um acidente vascular cerebral que pode ser potencialmente devastador ou letal e 5% de chance de infecção ou mau funcionamento técnico.11 Em nosso centro, as últimas 1.000 operações de DBS não resultaram em mortes, 3 (0,3%) AVCs em 30 dias e uma taxa de infecção de 2%, esta última pode ser tratada com antibióticos.

A Rede Neural para Fala na Disfonia Espasmódica:

Todos os pacientes neste estudo terão neuroimagem pré-operatória detalhada com ressonância magnética. As imagens anatômicas serão utilizadas para o planejamento cirúrgico. A imagem funcional (fMRI) será usada para determinar a lateralização da fala. Somente os pacientes com função de linguagem altamente lateralizada no cérebro esquerdo e no cerebelo direito entrarão no estudo. Aqueles com dominância da fala bilateral ou do hemisfério direito serão incluídos em um estudo separado usando cirurgia bilateral e avaliação cega do resultado de cada eletrodo para determinar a lateralização da fala nesta coorte. A imagem por tensor de difusão procurará diferenças anatômicas nos cérebros de pacientes com SD em comparação com controles normais.

Os tratos de substância branca (WMT) ao redor do tálamo motor ainda precisam ser investigados como tendo implicações no controle motor da fala (12). Nosso grupo demonstrou que DBS motor talâmico melhora a disfunção vocal na SD. Usando Diffusion Tensor Imaging (DTI), levantamos a hipótese de que o trato Dentato-Rubro-Talâmico é o WMT que provavelmente é modulado por DBS e, portanto, envolvido na fala. Também mapearemos outros WMT na região para determinar se eles estão envolvidos na produção da fala humana (13,14).

Significado:

O tratamento atual para DS inclui injeções repetidas de toxina botulínica na garganta. Esse padrão de atendimento é útil para muitos pacientes - mas não para todos. Alguns pacientes com SD adutora e a maioria dos pacientes com SD abdutora não apresentam melhora. Que opções eles têm?

Com a ajuda da National Spasmodic Dysphonia Association, nosso objetivo é avaliar o potencial promissor do DBS no tratamento de todos os tipos de SD. Esperamos fornecer uma opção de tratamento adicional para aqueles pacientes com SD que não estão se beneficiando das terapias atuais. Também esperamos utilizar essa técnica neurológica para entender melhor a causa da SD e as vias da fala. Esse novo entendimento pode levar a novos tratamentos médicos (não cirúrgicos) de DS no futuro.