En fas 2-försök med djup hjärnstimulering för spastisk dysfoni

Metoder och experimentell design:

Denna studie kommer att kombinera en randomiserad klinisk prövning i fas 2 för att bedöma fördelarna med DBS-terapi på SD med en neuroimaging studie utformad för att belysa nervbanorna för tal.

Den kirurgiska studien och tidslinjer:

En prospektiv, randomiserad, dubbelblind, crossover, fas 2-studie kommer att genomföras på n=10 patienter med adduktor-SD-patienter och n=10 patienter med abduktor-SD. DBS-elektroder kommer att placeras i den vänstra thalamus (ventral mellankärna) med samma metoder som rapporterades i vår fas 1-studie (5).

Patienterna kommer att randomiseras till antingen aktiv stimulering (behandlingsarm) eller ingen stimulering (kontrollarm) under 3 månader, sedan cross-over i ytterligare 3 månader och avslutas med oförblindad öppen stimulering i 6 månader. Syftet med cross-over-designen är att utvärdera patienterna på ett dubbelblindat sätt. Detta kommer att eliminera placeboeffekten som är välkänd för att påverka det kliniska resultatet och som har varit en förvirrande faktor i alla tidigare botox- och kirurgiska prövningar.

Provstorlek och rekrytering:

Vi planerar att rekrytera tio adduktor SD-patienter för denna studie. Vår patientrekryteringspopulation kommer att vara från provinsen British Columbia med en befolkning på 5 miljoner och cirka 500 patienter med SD, av vilka många har fått BTX-behandling i >10 år. Fjorton patienter med adduktor SD har redan remitterats för övervägande. Patienter kommer att bjudas in att gå med i studien om de har diagnostiserats med adduktor SD av vårt erfarna laryngologteam. Ytterligare tio patienter med abduktor SD kommer att rekryteras i en parallell studie för att bedöma effektiviteten av DBS för det sällsynta tillståndet. På grund av sällsyntheten av kidnapparen SD kan ett internationellt samarbete med Indiana University Health Voice Center krävas.

Inklusionskriterier:

Vi studerar spastisk dysfoni och det kommer att vara viktigt att vara säker på diagnosen. Det finns inget specifikt test för diagnosen SD. Vi kommer därför att ha två separata team som utvärderar patienterna för att säkerställa enighet om diagnosen.

Fas 1: Patienter kommer att rekryteras från Vancouver SD Clinic och kommer att utvärderas av en laryngolog (Dr. Hu), en logoped (professor Rammage) och en psykiater (Dr. Howard). De som är kandidater för operation kommer sedan att flygas till Indiana University Health Voice Center för fas 2-bedömning.

Fas 2: Patienter valda från fas 1 kommer sedan att utvärderas av teamet vid Indiana University (IU) Health Voice Centre. Detta kommer att inkludera en laryngolog (Dr. Halum), och logoped (Dr. Patel). Baserat på klinisk standardutvärdering med taluppgifter utformade för att främja karakteristiska röstavbrott vid spasmodisk dysfoni från adduktor och abduktor, kommer Dr. Halum och Dr. Patel att tilldela patienten en klinisk diagnos. De med överenskommen klinisk diagnos (100 % överenskommelse mellan bedömare) av adduktor- eller abduktorspasmodisk dysfoni kommer sedan att utvärderas med höghastighetsvideostroboskopi (HSV) för mer detaljerad utvärdering av patienternas dysfoni, som Dr. Patel tidigare har beskrivit för för bedömningen av spastisk dysfoni (6,7).

HSV-inspelningar kommer att utföras med PENTAXMedical, modell 9710, med 4000 bilder per sekund och akustiska inspelningar kommer att utföras med PENTAXMedical CSL Model 4500 med en Shur Beta 53-mikrofon på ett fast mun-till-mikrofonavstånd på 4 cm i ett tyst rum med en samplingshastighet på 44KHz som tidigare beskrivits av Dr. Patel (8). Samtidiga akustiska inspelningar och HSV-inspelningar kommer att erhållas för ihållande vokal /a:/ och röststartuppgiften 'hehe' vid vanlig tonhöjd och ljudstyrka (symptomatisk uppgift) i minst 3 sekunder och viska /a:/ för totalt 3 försök vardera (13). HSV-undersökningar kommer att utföras med hjälp av ett flexibelt näsfiberskop av standardtyp (Pentax FNL-10RP3) som introduceras ensidigt genom naris och/eller ett stelt 70 graders endoskop utan applicering av lokalbedövningsmedel på nässlemhinnan. Akustiska inspelningar före och efter DBS-implantation kommer att utföras i ett tyst rum, sittande på IU Health Voice Centre. Tre försök med ihållande vokal /a:/, kopplat talexempel av att läsa en fonetiskt balanserad 'Rainbow Passage' och en mening med alla röster, 'Tidigt en morgon gick en man och en kvinna längs en en mil lång körfält nära en regnig ö avenue,' (9,10) kommer att användas. Om det råder osäkerhet angående diagnosen (t.ex. de avbrott som ses vid höghastighetsvideostroboskopi inte överensstämmer med den kliniska diagnosen) kommer ytterligare tester med hooked wire elektromyografi (EMG) att utföras för att lokalisera muskelbrotten.

Endast patienter med en bekräftad diagnos av spastisk dysfoni i samförstånd med de två teamen av laryngologer vid University of British Columbia och Indiana University Health Voice Center kommer då att ingå i studien.

Analys:

Det primära effektmåttet kommer att vara den röstrelaterade livskvaliteten (V-RQOL) som rapporteras av patienterna efter tre månaders blindad DBS-ON eller DBS-OFF. Resultaten för kohorten kommer att jämföras statistiskt med en Wilcoxon-analys för parade icke-parametriska mått med signifikansnivån satt till p<0,05.

Det kommer att finnas flera sekundära resultat.

Under den blindade fasen av studien kommer patienternas objektiva röstfunktion att mätas av en logoped som är blind för inställningarna med den övergripande Unified Spasmodic Dysphonia Rating Scale (USDRS).

Under den öppna fasen av studien kommer patienter att bedömas före och 1 år efter studien med Communicative Participation Item Bank (CPIB) (11), Beck Depression Inventory version II och Montreal Cognitive Assessment. CPIT har validerats som ett resultatmått för SD och dess utveckling har stötts av NSDA. Patienterna kommer också att objektivt jämföras preoperativt och 1 år postoperativt med hjälp av höghastighetsvideostroboskopimätningar av röststarttid och vibrationsavbrott samt akustisk analys av röstprocent och Cepstral peak prominens. Resultat kommer att jämföras statistiskt med en Wilcoxon-analys för parade icke-parametriska mått. Dessa analyser är utformade för att generera hypoteser (besvarar inte vårt primära resultat) och kommer därför inte att bli föremål för statistisk justering för flera jämförelser.

Rättegångens framsteg:

Etiskt godkännande för den ursprungliga DEBUSSY-studien erhölls från University of British Columbia Clinical Research Ethics Board (H15-02535) och ett nytt etikförslag har lämnats in för denna aktuella studie med tjugo patienter med liknande protokoll. Fjorton patienter med adduktor SD och en patient med abduktor SD har redan remitterats för övervägande av deltagande i studien och kommer att utvärderas när studien påbörjas.

Risker med neurokirurgisk intervention:

Den rapporterade risken för DBS-kirurgi varierar i litteraturen men de flesta centra anger en mindre än 1 % risk för en stroke som kan vara potentiellt förödande eller dödlig och en 5 % risk för infektion eller tekniskt fel.11 På vårt center resulterade de senaste 1 000 DBS-operationerna i inga dödsfall, 3 (0,3 %) stroke inom 30 dagar och en infektionsfrekvens på 2 %, den senare kan behandlas med antibiotika.

The Neural Network for Speech in Spasmodic Dysphonia:

Alla patienter i denna studie kommer att ha detaljerad preoperativ neuroimaging med MRT. De anatomiska bilderna kommer att användas för kirurgisk planering. Den funktionella avbildningen (fMRI) kommer att användas för att bestämma tallateralisering. Endast de patienter med starkt lateraliserad språkfunktion i vänster storhjärna och höger lillhjärna kommer att delta i studien. De med bilateral eller höger hemisfär taldominans kommer att inkluderas i en separat studie med hjälp av bilateral kirurgi och blindad utfallsbedömning av varje elektrod för att bestämma tallateralisering i denna kohort. Diffusionstensoravbildning kommer att leta efter anatomiska skillnader i hjärnan hos patienter med SD jämfört med normala kontroller.

De vita ämnesområdena (WMT) runt den motoriska thalamus har ännu inte undersökts som har implikationer i talmotorisk kontroll (12). Vår grupp har visat att motorisk thalamisk DBS förbättrar den vokala dysfunktionen i SD. Med hjälp av Diffusion Tensor Imaging (DTI) antar vi att dentato-rubro-thalamuskanalen är den WMT som troligen moduleras av DBS och därför är involverad i tal. Vi kommer också att kartlägga andra WMT i regionen för att avgöra om de är involverade i mänskligt talproduktion (13,14).

Betydelse:

Den nuvarande behandlingen för SD inkluderar upprepade botulinumtoxininjektioner i halsen. Denna vårdstandard är till hjälp för många patienter - men inte alla. Vissa patienter med adduktor SD och de flesta patienter med abduktor SD är inte förbättrade. Vilka alternativ har de?

Med hjälp av National Spasmodic Dysphonia Association är vårt mål att utvärdera den lovande potentialen hos DBS vid behandling av alla typer av SD. Vi hoppas kunna erbjuda ett ytterligare behandlingsalternativ för de patienter med SD som inte drar nytta av de nuvarande terapierna. Vi hoppas också kunna använda denna neurologiska teknik för att bättre förstå orsaken till SD och vägarna för tal. Denna nya förståelse kan leda till nya medicinska (icke-kirurgiska) behandlingar av SD i framtiden.