En fase 2-forsøk med dyp hjernestimulering for spasmodisk dysfoni

Metoder og eksperimentell design:

Denne studien vil kombinere en fase 2 randomisert klinisk studie for å vurdere fordelene med DBS-terapi på SD med en nevroavbildningsstudie designet for å belyse nevrale veier for tale.

Den kirurgiske studien og tidslinjer:

En prospektiv, randomisert, dobbeltblindet, crossover, fase 2-studie vil bli utført på n=10 pasienter med adduktor-SD-pasienter og n=10 pasienter med abduktor-SD. DBS-elektroder vil bli plassert i venstre thalamus (ventrale mellomkjerne) ved å bruke samme metoder som rapportert i vår fase 1-studie (5).

Pasienter vil bli randomisert til enten aktiv stimulering (behandlingsarm) eller ingen stimulering (kontrollarm) i 3 måneder, deretter cross-over i ytterligere 3 måneder, og avsluttes med ublind åpen stimulering i 6 måneder. Hensikten med cross-over-designet er å evaluere pasientene på en dobbeltblindet måte. Dette vil eliminere placeboeffekten som er velkjent for å påvirke klinisk utfall og har vært en forstyrrende faktor i alle tidligere botox- og kirurgiske studier.

Eksempelstørrelse og rekruttering:

Vi planlegger å rekruttere ti adduktor-SD-pasienter til denne studien. Vår pasientrekrutteringsbefolkning vil være fra provinsen British Columbia med en befolkning på 5 millioner og omtrent 500 pasienter med SD, hvorav mange har mottatt BTX-behandling i >10 år. Fjorten pasienter med adduktor SD er allerede henvist til vurdering. Pasienter vil bli invitert til å delta i studien hvis de har blitt diagnostisert med adduktor SD av vårt erfarne laryngologiske team. Ytterligere ti pasienter med abductor SD vil bli rekruttert i en parallell studie for å vurdere effekten av DBS for den sjeldne tilstanden. På grunn av sjeldenheten til bortfører SD, kan et internasjonalt samarbeid med Indiana University Health Voice Center være nødvendig.

Inklusjonskriterier:

Vi studerer spasmodisk dysfoni og det vil være viktig å være sikker på diagnosen. Det er ingen spesifikk test for diagnosen SD. Vi vil derfor ha to separate team som vurderer pasientene for å sikre enighet om diagnosen.

Fase 1: Pasienter vil bli rekruttert fra Vancouver SD Clinic og vil bli evaluert av en laryngolog (Dr. Hu), en talespråklig patolog (professor Rammage), og en psykiater (Dr. Howard). De som er kandidater for kirurgi vil deretter bli fløyet til Indiana University Health Voice Center for fase 2-vurdering.

Fase 2: Pasienter valgt fra fase 1 vil deretter bli evaluert av teamet ved Indiana University (IU) Health Voice Centre. Dette vil inkludere en laryngolog (Dr. Halum), og logoped (Dr. Patel). Basert på standard klinisk evaluering med taleoppgaver designet for å fremme karakteristiske stemmebrudd ved adduktor- og abduktorspasmodisk dysfoni, vil Dr. Halum og Dr. Patel tildele pasienten en klinisk diagnose. De med avtalt klinisk diagnose (100 % inter-rater-avtale) av adduktor eller abduktor spasmodisk dysfoni vil deretter bli evaluert med høyhastighets videostroboskopi (HSV) for mer detaljert evaluering av pasientenes dysfoni, slik Dr. Patel tidligere har beskrevet for vurderingen av spasmodisk dysfoni (6,7).

HSV-opptak vil bli utført med PENTAXMedical, modell 9710, med 4000 bilder per sekund og akustiske opptak vil bli utført med PENTAXMedical CSL Model 4500 med en Shur Beta 53 mikrofon i en fast munn-til-mikrofon avstand på 4 cm i et stille rom med en samplingshastighet på 44KHz som tidligere beskrevet av Dr. Patel (8). Samtidige akustiske opptak og HSV-opptak vil bli oppnådd for vedvarende vokal /a:/ og stemmestart-oppgaven 'hehe' ved vanlig tonehøyde og lydstyrke (symptomatisk oppgave) i minst 3 sekunder og hvisking /a:/ for totalt 3 forsøk hver (1. 3). HSV-undersøkelser vil bli utført ved bruk av et standard fleksibelt nesefiberskop (Pentax FNL-10RP3) introdusert ensidig gjennom naris og/eller et stivt sytti graders endoskop uten påføring av topisk bedøvelse på neseslimhinnen. Akustiske opptak før og etter DBS-implantasjon vil bli utført i et stille rom, sittende ved IU Health Voice Centre. Tre forsøk med vedvarende vokal /a:/, koblet taleeksempel av å lese en fonetisk balansert 'Rainbow Passage', og en setning med alle stemmer, 'Tidlig en morgen gikk en mann og en kvinne langs en 1,5 kilometer lang kjørebane som løp nær regnøya avenue,' (9,10) vil bli brukt. Hvis det er usikkerhet knyttet til diagnosen (for eksempel at bruddene som sees ved høyhastighets videostroboskopi ikke er kongruente med den kliniske diagnosen), vil ytterligere testing med kroketrådelektromyografi (EMG) bli utført for å lokalisere muskelbruddene.

Kun pasienter med en bekreftet diagnose av spasmodisk dysfoni etter konsensus med de to teamene av laryngologer ved University of British Columbia og Indiana University Health Voice Center vil da bli med i studien.

Analyse:

Det primære endepunktet vil være Voice-Related Quality of Life (V-RQOL) rapportert av pasientene etter tre måneder med blindet DBS-ON eller DBS-OFF. Resultater for kohorten vil bli statistisk sammenlignet med en Wilcoxon-analyse for parede ikke-parametriske mål med signifikansnivået satt til p<0,05.

Det vil være flere sekundære utfall.

I løpet av den blindede fasen av studien vil pasientenes objektive stemmefunksjon bli målt av en talespråklig patolog som er blindet for innstillingene ved å bruke den overordnede Unified Spasmodic Dysphonia Rating Scale (USDRS).

I løpet av den åpne fasen av studien vil pasienter bli vurdert før og 1 år etter studien med Communicative Participation Item Bank (CPIB) (11), Beck Depression Inventory versjon II og Montreal Cognitive Assessment. CPIT har blitt validert som et resultatmål for SD og utviklingen har blitt støttet av NSDA. Pasienter vil også bli objektivt sammenlignet preoperativt og 1 år postoperativt ved bruk av høyhastighets videostroboskopimålinger av stemmestarttid og vibrasjonspauser samt akustisk analyse av stemmeprosent og Cepstral peak prominens. Utfall vil bli sammenlignet statistisk med en Wilcoxon-analyse for parede ikke-parametriske mål. Disse analysene er designet for å generere hypoteser (ikke svare på vårt primære utfall) og vil derfor ikke bli gjenstand for statistisk justering for flere sammenligninger.

Fremdrift av prøveperioden:

Etisk godkjenning for den opprinnelige DEBUSSY-studien ble innhentet fra University of British Columbia Clinical Research Ethics Board (H15-02535) og et nytt etikkforslag er sendt inn for denne nåværende studien med tjue pasienter med en lignende protokoll. Fjorten pasienter med adduktor SD og én pasient med abduktor SD er allerede henvist for vurdering av deltakelse i studien og vil bli evaluert når studien er igangsatt.

Risikoer ved nevrokirurgisk intervensjon:

Den rapporterte risikoen for DBS-kirurgi varierer i litteraturen, men de fleste sentre oppgir en mindre enn 1 % sjanse for et hjerneslag som kan være potensielt ødeleggende eller dødelig og en 5 % sjanse for infeksjon eller teknisk feil.11 Ved vårt senter resulterte de siste 1000 DBS-operasjonene i ingen dødsfall, 3 (0,3 %) hjerneslag innen 30 dager, og en infeksjonsrate på 2 %, sistnevnte kan behandles med antibiotika.

Det nevrale nettverket for tale ved spasmodisk dysfoni:

Alle pasienter i denne studien vil ha detaljert preoperativ nevroavbildning med MR. De anatomiske bildene vil bli brukt til kirurgisk planlegging. Den funksjonelle avbildningen (fMRI) vil bli brukt til å bestemme talelateralisering. Kun de pasientene med svært lateralisert språkfunksjon i venstre lillehjernen og høyre lillehjernen vil delta i studien. De med bilateral eller høyre hemisfære taledominans vil bli inkludert i en egen studie med bilateral kirurgi og blindet resultatvurdering av hver elektrode for å bestemme talelateralisering i denne kohorten. Diffusjonstensoravbildning vil se etter anatomiske forskjeller i hjernen til pasienter med SD sammenlignet med normale kontroller.

De hvite substanskanalene (WMT) rundt den motoriske thalamus har ennå ikke blitt undersøkt som har implikasjoner i talemotorisk kontroll (12). Vår gruppe har vist at motorisk thalamisk DBS forbedrer den vokale dysfunksjonen i SD. Ved å bruke Diffusion Tensor Imaging (DTI), antar vi at Dentato-Rubro-Thalamic-kanalen er WMT som mest sannsynlig er modulert av DBS og derfor involvert i tale. Vi vil også kartlegge andre WMT i regionen for å finne ut om de er involvert i menneskelig taleproduksjon (13,14).

Betydning:

Den nåværende behandlingen for SD inkluderer gjentatte botulinumtoksininjeksjoner i halsen. Denne standarden for omsorg er nyttig for mange pasienter - men ikke alle. Noen pasienter med adduktor SD og de fleste pasienter med abduktor SD er ikke forbedret. Hvilke alternativer har de?

Med hjelp fra National Spasmodic Dysphonia Association, er målet vårt å evaluere det lovende potensialet til DBS ved behandling av alle typer SD. Vi håper å gi et ekstra behandlingsalternativ for de pasientene med SD som ikke drar nytte av dagens behandlinger. Vi håper også å bruke denne nevrologiske teknikken for å bedre forstå årsaken til SD og veier for tale. Denne nye forståelsen kan føre til nye medisinske (ikke-kirurgiske) behandlinger av SD i fremtiden.