Испытание фазы 2 глубокой стимуляции мозга при спазматической дисфонии

Методы и план эксперимента:

Это исследование будет сочетать в себе рандомизированное клиническое испытание фазы 2 для оценки преимуществ терапии DBS при SD с исследованием нейровизуализации, предназначенным для выяснения нервных путей для речи.

Хирургическое исследование и сроки:

Проспективное, рандомизированное, двойное слепое, перекрестное исследование фазы 2 будет проведено у n = 10 пациентов с СД приводящих мышц и n = 10 пациентов с СД отводящих мышц. Электроды DBS будут помещены в левый таламус (вентральное промежуточное ядро) с использованием тех же методов, что и в нашем исследовании фазы 1 (5).

Пациенты будут рандомизированы для активной стимуляции (лечебная группа) или без стимуляции (контрольная группа) в течение 3 месяцев, затем переходят еще на 3 месяца и заканчиваются неслепой открытой стимуляцией в течение 6 месяцев. Целью перекрестного дизайна является оценка пациентов двойным слепым методом. Это устранит эффект плацебо, который, как известно, влияет на клинический исход и был мешающим фактором во всех предыдущих испытаниях ботокса и хирургии.

Размер выборки и набор:

Мы планируем набрать для этого исследования десять пациентов с СД аддуктора. Наша популяция пациентов будет из провинции Британская Колумбия с населением 5 миллионов человек и примерно 500 пациентами с СЗ, многие из которых получают лечение ботулотоксином более 10 лет. Четырнадцать пациентов с СД аддуктора уже направлены на рассмотрение. Пациенты будут приглашены присоединиться к испытанию, если наша опытная команда ларингологов поставила им диагноз СЗ приводящей мышцы. Дополнительные десять пациентов с похитителем SD будут набраны в параллельном испытании для оценки эффективности DBS для этого редкого состояния. Из-за редкости похитителя SD может потребоваться международное сотрудничество с Центром голоса здоровья Университета Индианы.

Критерии включения:

Мы изучаем спастическую дисфонию, и важно быть уверенным в диагнозе. Не существует одного конкретного теста для диагностики СД. Поэтому у нас будет две отдельные команды, которые будут оценивать пациентов, чтобы обеспечить консенсус в отношении диагноза.

Фаза 1: пациенты будут набраны из клиники SD в Ванкувере и будут обследованы ларингологом (д-р. Hu), логопед (профессор Rammage) и психиатр (Dr. Говард). Те, кто является кандидатом на операцию, затем будут доставлены в Голосовой центр здоровья Университета Индианы для оценки фазы 2.

Этап 2. Пациенты, отобранные на этапе 1, затем будут оцениваться командой Центра Health Voice при Университете Индианы (IU). Это будет включать ларинголога (Dr. Халум) и логопед (д-р. Патель). На основании стандартной клинической оценки с речевыми заданиями, предназначенными для выявления характерных голосовых пауз при спазматической дисфонии приводящих и отводящих мышц, доктор Халум и доктор Патель поставят пациенту клинический диагноз. Пациенты с согласованным клиническим диагнозом (100% согласованность между экспертами) спастической дисфонии аддуктора или абдуктора затем будут обследованы с помощью высокоскоростной видеостробоскопии (HSV) для более детальной оценки дисфонии пациентов, как ранее описал доктор Патель для оценка спастической дисфонии (6,7).

Запись HSV будет выполняться с помощью PENTAXMedical, модель 9710, со скоростью 4000 кадров в секунду, а акустическая запись будет выполняться с помощью PENTAXMedical CSL, модель 4500, с микрофоном Shur Beta 53 при фиксированном расстоянии от рта до микрофона 4 см в тихой комнате с частота дискретизации 44 кГц, как описано ранее доктором Пателем (8). Будут получены одновременные акустические записи и записи HSV для устойчивой гласной /a:/ и задания на начало голоса «хе-хе» с привычной высотой звука и громкости (симптоматическое задание) в течение не менее 3 секунд и шепотом /a:/ в общей сложности 3 попытки каждое (13). Исследования на ВПГ будут проводиться с использованием стандартного гибкого назального фиброскопа (Pentax FNL-10RP3), введенного односторонне через ноздрю, и/или жесткого эндоскопа на семьдесят градусов без нанесения местного анестетика на слизистую оболочку носа. Акустические записи до и после имплантации DBS будут проводиться в тихой комнате в сидячем положении в IU Health Voice Center. Три попытки произнесения устойчивой гласной /a:/, связный речевой образец чтения фонетически сбалансированного «Радужного прохода» и полностью озвученное предложение «Однажды рано утром мужчина и женщина шли пешком по переулку длиной в одну милю, протянувшемуся возле дождливого острова. проспект» (9,10). Если есть сомнения в диагнозе (например, разрывы, видимые при высокоскоростной видеостробоскопии, не соответствуют клиническому диагнозу), то для локализации мышечных разрывов будет проведено дополнительное тестирование с помощью электромиографии с крючковой проволокой (ЭМГ).

В исследование будут включены только пациенты с подтвержденным диагнозом спастической дисфонии по согласованию с двумя группами ларингологов из Университета Британской Колумбии и Центра здоровья при Университете Индианы.

Анализ:

Первичной конечной точкой будет качество жизни, связанное с голосом (V-RQOL), о котором сообщают пациенты после трех месяцев слепого DBS-ON или DBS-OFF. Результаты для когорты будут статистически сравниваться с помощью анализа Уилкоксона для парных непараметрических показателей с уровнем значимости, установленным на уровне p<0,05.

Будет несколько вторичных результатов.

Во время слепого этапа исследования объективная голосовая функция пациентов будет измеряться логопедом, не знающим настроек, с использованием общей Единой рейтинговой шкалы спазматической дисфонии (USDRS).

Во время открытой фазы исследования пациенты будут оцениваться до и через 1 год после исследования с помощью банка вопросов коммуникативного участия (CPIB) (11), опросника депрессии Бека версии II и Монреальского когнитивного теста. CPIT был утвержден в качестве критерия результата для SD, и его разработка была поддержана NSDA. Пациенты также будут объективно сравниваться до операции и через 1 год после операции с использованием высокоскоростной видеостробоскопии для измерения времени начала голоса и вибрационных перерывов, а также акустического анализа процентного содержания голоса и выступающего пика Cepstral. Результаты будут сравниваться статистически с анализом Уилкоксона для парных непараметрических показателей. Эти анализы предназначены для выдвижения гипотез (не отвечающих нашему основному результату) и, следовательно, не подлежат статистической корректировке для множественных сравнений.

Ход испытания:

Этическое одобрение оригинального исследования DEBUSSY было получено от Совета по этике клинических исследований Университета Британской Колумбии (H15-02535), и для этого текущего исследования двадцати пациентов с аналогичным протоколом было представлено новое этическое предложение. Четырнадцать пациентов с SD приводящей мышцы и один пациент с SD отводящей мышцы уже были направлены для рассмотрения возможности участия в исследовании и будут оцениваться после начала исследования.

Риски нейрохирургического вмешательства:

Сообщаемый риск операции DBS варьируется в литературе, но большинство центров указывают вероятность менее 1% инсульта, который может быть потенциально разрушительным или смертельным, и 5% вероятность инфекции или технического сбоя.11 В нашем центре последние 1000 операций DBS не привели к летальному исходу, 3 (0,3%) инсульта в течение 30 дней и уровень инфицирования 2%, последний поддается лечению антибиотиками.

Нейронная сеть для речи при спазматической дисфонии:

Всем пациентам в этом исследовании будет проведена подробная предоперационная нейровизуализация с помощью МРТ. Анатомические изображения будут использоваться для хирургического планирования. Функциональная визуализация (фМРТ) будет использоваться для определения латерализации речи. В исследование будут включены только пациенты с сильно латерализованной языковой функцией в левом и правом полушариях мозжечка. Те, у кого билатеральное или правополушарное доминирование речи, будут включены в отдельное исследование с использованием билатеральной хирургии и слепой оценки результатов каждого электрода для определения латерализации речи в этой когорте. Диффузионно-тензорная визуализация будет искать анатомические различия в мозге пациентов с СД по сравнению с нормальным контролем.

Тракты белого вещества (WMT) вокруг двигательного таламуса еще не исследованы на предмет их влияния на речевой моторный контроль (12). Наша группа показала, что двигательная таламическая DBS улучшает голосовую дисфункцию при SD. Используя диффузионно-тензорную визуализацию (DTI), мы предполагаем, что дентато-рубро-таламический тракт является WMT, который, скорее всего, модулируется DBS и, следовательно, участвует в речи. Мы также нанесем на карту другие WMT в регионе, чтобы определить, участвуют ли они в воспроизведении человеческой речи (13,14).

Значение:

Текущее лечение СД включает повторные инъекции ботулинического токсина в горло. Этот стандарт помощи полезен для многих пациентов, но не для всех. У некоторых пациентов с СД аддуктора и у большинства пациентов с СД абдуктора улучшения не происходит. Какие варианты у них есть?

С помощью Национальной ассоциации спастической дисфонии наша цель состоит в том, чтобы оценить многообещающий потенциал DBS в лечении всех типов SD. Мы надеемся предоставить дополнительный вариант лечения для тех пациентов с СД, которым не помогают современные методы лечения. Мы также надеемся использовать эту неврологическую технику, чтобы лучше понять причину SD и пути речи. Это новое понимание может привести к новым медицинским (нехирургическим) методам лечения СД в будущем.