深部脑刺激治疗痉挛性发音困难的 2 期试验

方法与实验设计：

这项研究将结合一项 2 期随机临床试验，以评估 DBS 疗法对 SD 的益处，以及一项旨在阐明语言神经通路的神经影像学研究。

手术研究和时间表：

一项前瞻性、随机、双盲、交叉、2 期试验将在 n=10 名内收肌 SD 患者和 n=10 名外展肌 SD 患者中进行。 DBS 电极将使用与我们的第 1 阶段试验 (5) 中报告的相同方法放置在左侧丘脑（腹侧中间核）中。

患者将被随机分配到主动刺激（治疗组）或无刺激（控制组）3 个月，然后再交叉 3 个月，并以 6 个月的非盲开放刺激结束。 交叉设计的目的是以双盲方式评估患者。 这将消除安慰剂效应，众所周知，安慰剂效应会影响临床结果，并且在之前的所有肉毒杆菌素和手术试验中都是一个混杂因素。

样本量和招募：

我们计划为该试验招募 10 名内收肌 SD 患者。 我们的患者招募人群将来自不列颠哥伦比亚省，该省有 500 万人口和大约 500 名 SD 患者，其中许多人已经接受 BTX 治疗超过 10 年。 已有 14 名内收肌 SD 患者被转诊考虑。 如果患者被我们经验丰富的喉科团队诊断为内收肌 SD，他们将被邀请参加试验。 将在平行试验中招募另外 10 名患有外展肌 SD 的患者，以评估 DBS 对该罕见病症的疗效。 由于绑架者 SD 的罕见性，可能需要与印第安纳大学健康语音中心进行国际合作。

纳入标准：

我们正在研究痉挛性发声障碍，确定诊断很重要。 没有一种特定的测试可用于诊断 SD。 因此，我们将有两个独立的团队对患者进行评估，以确保就诊断达成共识。

第 1 阶段：将从温哥华 SD 诊所招募患者，并由喉科医生（Dr. Hu），一位言语语言病理学家（Rammage 教授）和一位精神病学家（Dr. 霍华德）。 那些适合手术的人随后将被送往印第安纳大学健康之声中心进行第二阶段评估。

第 2 阶段：从第 1 阶段选出的患者将由印第安纳大学 (IU) Health Voice 中心的团队进行评估。 这将包括一名喉科医生（Dr. Halum）和语言病理学家（Dr. 帕特尔）。 基于旨在促进内收肌和外展肌痉挛性发声障碍的特征性声音中断的语音任务的标准临床评估，Halum 博士和 Patel 博士将为患者分配临床诊断。 那些同意内收肌或外展肌痉挛性发声困难的临床诊断（100% 评定者间一致）的人将通过高速视频频闪镜 (HSV) 进行评估，以更详细地评估患者的发声困难，正如 Patel 博士之前描述的那样痉挛性发音困难的评估 (6,7)。

HSV 录音将使用 PENTAXMedical 型号 9710 以每秒 4000 帧的速度进行，声学录音将使用带有 Shur Beta 53 麦克风的 PENTAXMedical CSL 型号 4500 在安静的房间内嘴与麦克风的固定距离为 4 厘米进行如 Patel 博士 (8) 先前所述，采样率为 44KHz。 对于持续的元音 /a:/ 和“呵呵”的发声任务，在习惯性音高和响度下（症状任务）至少 3 秒和耳语 /a:/ 将获得同时的声学和 HSV 记录，每个总共 3 次试验(13). HSV 检查将使用单侧通过鼻孔引入的标准柔性鼻纤维镜 (Pentax FNL-10RP3) 和/或刚性 70 度内窥镜进行，无需对鼻粘膜应用局部麻醉剂。 DBS 植入前后的录音将在 IU Health Voice 中心的安静房间内进行。 持续元音 /a:/ 的三个试验，阅读语音平衡的“彩虹通道”的连接语音样本，以及全语音句子，“一天清晨，一男一女沿着雨岛附近一英里长的小路漫步avenue,' (9,10) 将被使用。 如果诊断不确定（例如，在高速视频频闪镜上看到的断裂与临床诊断不一致），则将使用钩状线肌电图 (EMG) 进行额外测试以定位肌肉断裂。

只有不列颠哥伦比亚大学和印第安纳大学健康语音中心的两个喉科医生小组一致确认诊断为痉挛性发音困难的患者才会进入研究。

分析：

主要终点将是患者在盲法 DBS-ON 或 DBS-OFF 三个月后报告的语音相关生活质量 (V-RQOL)。 队列的结果将通过 Wilcoxon 分析对配对非参数测量进行统计比较，显着性水平设置为 p<0.05。

会有多个次要结果。

在研究的盲法阶段，患者的客观语音功能将由对设置不知情的语言病理学家使用整体统一痉挛性发音障碍评定量表 (USDRS) 进行测量。

在研究的开放阶段，将在试验前和试验后 1 年使用交际参与项目库 (CPIB) (11)、贝克抑郁量表 II 版和蒙特利尔认知评估对患者进行评估。 CPIT 已被验证为可持续发展的成果衡量标准，其发展得到了 NSDA 的支持。 患者还将在术前和术后 1 年进行客观比较，使用高速视频频闪仪测量发声时间和振动中断以及发声百分比和倒谱峰值突出的声学分析。 结果将与配对非参数测量的 Wilcoxon 分析进行统计比较。 这些分析旨在生成假设（不回答我们的主要结果），因此不会对多重比较进行统计调整。

审讯进展：

最初的 DEBUSSY 试验获得了不列颠哥伦比亚大学临床研究伦理委员会 (H15-02535) 的伦理批准，并且已经为目前采用类似方案的 20 名患者的试验提交了新的伦理提案。 已将 14 名内收肌 SD 患者和 1 名外展肌 SD 患者转介考虑参与试验，并将在试验开始后进行评估。

神经外科干预的风险：

文献中报告的 DBS 手术风险各不相同，但大多数中心引用的中风几率不到 1%，可能具有潜在的破坏性或致命性，感染或技术故障的几率为 5%。 11 在我们中心，最近 1,000 例 DBS 手术没有导致死亡，30 天内有 3 例（0.3%）中风，感染率为 2%，后者可以用抗生素治疗。

痉挛性发音困难的神经网络：

本研究中的所有患者都将使用 MRI 进行详细的术前神经影像学检查。 解剖图像将用于手术计划。 功能成像 (fMRI) 将用于确定语音偏侧化。 只有左小脑和右小脑具有高度侧化语言功能的患者才会进入研究。 那些具有双侧或右半球言语优势的人将被纳入一项单独的研究中，该研究使用双侧手术和每个电极的盲法结果评估来确定该队列中的言语偏侧化。 弥散张量成像将寻找 SD 患者大脑与正常对照组相比的解剖学差异。

尚未研究运动丘脑周围的白质束 (WMT) 是否对言语运动控制有影响 (12)。 我们的小组已经表明，运动丘脑 DBS 可以改善 SD 中的发声功能障碍。 使用扩散张量成像 (DTI)，我们假设 Dentato-Rubro-Chalamic 束是最有可能由 DBS 调制并因此参与语音的 WMT。 我们还将映射该地区的其他 WMT，以确定它们是否参与人类语音生成 (13,14)。

意义：

目前对 SD 的治疗包括在喉咙中反复注射肉毒杆菌毒素。 这种护理标准对许多患者都有帮助 - 但不是全部。 一些内收肌 SD 患者和大多数外展肌 SD 患者没有改善。 他们有什么选择？

在国家痉挛性发音障碍协会的帮助下，我们的目标是评估 DBS 在治疗所有类型的 SD 方面的潜力。 我们希望为那些未从当前疗法中受益的 SD 患者提供额外的治疗选择。 我们也希望利用这种神经学技术来更好地了解 SD 的原因和言语通路。 这种新的理解可能会在未来导致 SD 的新型医学（非手术）治疗。