Zkouška 2. fáze hluboké mozkové stimulace pro křečovou dysfonii

Metody a experimentální design:

Tato studie bude kombinovat randomizovanou klinickou studii fáze 2 k posouzení přínosů terapie DBS na SD s neurozobrazovací studií navrženou k objasnění nervových drah řeči.

Chirurgická studie a časové osy:

Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, zkřížená studie fáze 2 bude provedena u n=10 pacientů s adduktorovými SD pacienty a n=10 pacientů s abduktorovými SD. Elektrody DBS budou umístěny do levého thalamu (ventrální intermediální jádro) za použití stejných metod, jaké byly popsány v naší studii fáze 1 (5).

Pacienti budou randomizováni buď k aktivní stimulaci (léčebné rameno) nebo k žádné stimulaci (kontrolní rameno) po dobu 3 měsíců, poté budou překříženi na další 3 měsíce a na závěr bude otevřena nezaslepená stimulace po dobu 6 měsíců. Účelem zkříženého designu je vyhodnotit pacienty dvojitě zaslepeným způsobem. To odstraní placebo efekt, o kterém je dobře známo, že ovlivňuje klinický výsledek a byl matoucím faktorem ve všech předchozích botoxových a chirurgických studiích.

Velikost vzorku a nábor:

Do této studie plánujeme přijmout deset pacientů s adduktory SD. Naše populace náboru pacientů bude z provincie Britská Kolumbie s populací 5 milionů a přibližně 500 pacienty se SD, z nichž mnozí jsou léčeni BTX déle než 10 let. Čtrnáct pacientů s adduktorovou SD již bylo odesláno k posouzení. Pacienti budou pozváni, aby se připojili ke studii, pokud jim náš zkušený laryngologický tým diagnostikoval adduktor SD. Dalších deset pacientů s abduktor SD bude přijato do paralelní studie k posouzení účinnosti DBS pro tento vzácný stav. Vzhledem k vzácnosti únosce SD může být vyžadována mezinárodní spolupráce s Hlasovým centrem zdraví Indiana University.

Kritéria pro zařazení:

Studujeme křečovou dysfonii a bude důležité mít jistotu diagnózy. Neexistuje žádný specifický test pro diagnostiku SD. Budeme mít proto dva samostatné týmy, které budou pacienty hodnotit, abychom zajistili konsenzus shody na diagnóze.

Fáze 1: Pacienti budou přijati z Vancouver SD Clinic a budou hodnoceni laryngologem (Dr. Hu), patolog řeči (profesor Rammage) a psychiatr (Dr. Howard). Ti, kteří jsou kandidáty na operaci, budou poté letecky převezeni do Hlasového centra Indiana University Health k posouzení fáze 2.

Fáze 2: Pacienti vybraní z fáze 1 budou poté hodnoceni týmem v Hlasovém centru zdraví Indiana University (IU). To bude zahrnovat laryngologa (Dr. Halum) a patolog řeči (Dr. Patel). Na základě standardního klinického hodnocení s řečovými úlohami určenými k podpoře charakteristických hlasových zlomů u adduktorové a abduktorové křečové dysfonie určí Dr. Halum a Dr. Patel pacientovi klinickou diagnózu. Ti, u kterých byla dohodnuta klinická diagnóza (100% mezihodnotitelská shoda) adduktorské nebo abduktorové spasmodické dysfonie, budou poté vyšetřeni vysokorychlostní videostroboskopií (HSV) pro podrobnější hodnocení dysfonie pacientů, jak již dříve popsal Dr. Patel pro hodnocení křečovité dysfonie (6,7).

Záznamy HSV budou prováděny pomocí PENTAXMedical, model 9710, při 4000 snímcích za sekundu a akustické záznamy budou prováděny pomocí PENTAXMedical CSL Model 4500 s mikrofonem Shur Beta 53 s pevnou vzdáleností mezi ústy a mikrofonem 4 cm v tiché místnosti s vzorkovací frekvence 44 kHz, jak dříve popsal Dr. Patel (8). Simultánní akustické a HSV nahrávky budou získány pro trvalou samohlásku /a:/ a úlohu nástupu hlasu „hehe“ při obvyklé výšce a hlasitosti (symptomatický úkol) po dobu alespoň 3 sekund a šepot /a:/ pro celkem 3 pokusy každý (13). Vyšetření HSV bude prováděno pomocí standardního flexibilního nosního fibroskopu (Pentax FNL-10RP3) zavedeného jednostranně přes nos a/nebo rigidního sedmdesátistupňového endoskopu bez aplikace topického anestetika na nosní sliznici. Akustické záznamy před a po implantaci DBS budou prováděny v tiché místnosti, vsedě v IU Health Voice Center. Tři pokusy s trvalou samohláskou /a:/, propojený vzorek řeči čtení foneticky vyváženého „Duhového průchodu“ a znělá věta: „Jednoho časného rána se muž a žena procházeli po jednomílovém pruhu poblíž deštivého ostrova avenue,“ (9,10). Pokud existuje nejistota ohledně diagnózy (například zlomy pozorované při vysokorychlostní videostroboskopii nejsou v souladu s klinickou diagnózou), provede se dodatečné testování pomocí elektromyografie s hákovým drátem (EMG), aby se svalové zlomeniny lokalizovaly.

Do studie pak budou zařazeni pouze pacienti s potvrzenou diagnózou křečovité dysfonie na základě konsensu se dvěma týmy laryngologů z University of British Columbia a Indiana University Health Voice Center.

Analýza:

Primárním cílovým parametrem bude kvalita života související s hlasem (V-RQOL) hlášená pacienty po třech měsících zaslepené DBS-ON nebo DBS-OFF. Výsledky pro kohortu budou statisticky porovnány Wilcoxonovou analýzou pro párová neparametrická měření s hladinou významnosti nastavenou na p<0,05.

Sekundárních výsledků bude více.

Během zaslepené fáze studie bude objektivní hlasová funkce pacientů měřena řečovým patologem zaslepeným vůči nastavení pomocí celkové škály Unified Spasmodic Dysphonia Rating Scale (USDRS).

Během otevřené fáze studie budou pacienti před a 1 rok po zkoušce posouzeni Bankou komunikačních položek (CPIB) (11), Beck Depression Inventory verze II a Montrealským Cognitive Assessment. CPIT byl validován jako výstupní měřítko pro SD a jeho vývoj byl podporován NSDA. Pacienti budou také objektivně porovnáni před operací a 1 rok po operaci pomocí vysokorychlostního videostroboskopického měření doby nástupu hlasu a vibračních přestávek, jakož i akustické analýzy procenta hlasu a prominence kepstrálního vrcholu. Výsledky budou statisticky porovnány s Wilcoxonovou analýzou pro párové neparametrické míry. Tyto analýzy jsou navrženy tak, aby generovaly hypotézy (neodpovídají našemu primárnímu výsledku), a proto nebudou podrobeny statistické úpravě pro vícenásobná srovnání.

Průběh zkoušky:

Etické schválení pro původní studii DEBUSSY bylo získáno od Etické rady klinického výzkumu University of British Columbia (H15-02535) a pro tuto aktuální studii s dvaceti pacienty s podobným protokolem byl předložen nový etický návrh. Čtrnáct pacientů s adduktorovou SD a jeden pacient s abduktorovou SD již bylo doporučeno ke zvážení účasti ve studii a budou vyhodnoceni po zahájení studie.

Rizika neurochirurgické intervence:

Hlášené riziko operace DBS se v literatuře liší, ale většina center uvádí méně než 1% pravděpodobnost mrtvice, která může být potenciálně zničující nebo smrtelná, a 5% pravděpodobnost infekce nebo technické poruchy.11 Posledních 1 000 operací DBS v našem centru nevedlo k žádnému úmrtí, ke 3 (0,3 %) mrtvicím během 30 dnů a ke 2 % výskytu infekce, přičemž poslední z nich lze léčit antibiotiky.

Neuronová síť pro řeč u křečovité dysfonie:

Všichni pacienti v této studii budou mít podrobné předoperační neurozobrazení s MRI. Anatomické snímky budou použity pro chirurgické plánování. K určení lateralizace řeči bude použito funkční zobrazení (fMRI). Do studie budou zařazeni pouze pacienti s vysoce lateralizovanou funkcí jazyka v levém mozečku a pravém mozečku. Pacienti s bilaterální nebo pravou hemisférou řečovou dominancí budou zařazeni do samostatné studie využívající bilaterální chirurgický zákrok a zaslepené hodnocení výsledku každé elektrody, aby se určila lateralizace řeči v této kohortě. Zobrazování difuzních tenzorů bude hledat anatomické rozdíly v mozcích pacientů se SD ve srovnání s normálními kontrolami.

Cesty bílé hmoty (WMT) kolem motorického thalamu musí být ještě prozkoumány, protože mají důsledky pro řízení motoriky řeči (12). Naše skupina ukázala, že motorický thalamický DBS zlepšuje vokální dysfunkci u SD. Při použití difúzního tenzorového zobrazení (DTI) předpokládáme, že dentato-rubro-thalamický trakt je WMT, který je s největší pravděpodobností modulován DBS, a proto je zapojen do řeči. Budeme také mapovat další WMT v regionu, abychom zjistili, zda se podílejí na produkci lidské řeči (13,14).

Význam:

Současná léčba SD zahrnuje opakované injekce botulotoxinu do krku. Tento standard péče je užitečný pro mnoho pacientů – ale ne pro všechny. U některých pacientů s adduktorovou SD a u většiny pacientů s abduktorovou SD nedochází ke zlepšení. Jaké mají možnosti?

S pomocí National Spasmodic Dysphonia Association je naším cílem vyhodnotit slibný potenciál DBS při léčbě všech typů SD. Doufáme, že poskytneme další možnost léčby těm pacientům se SD, kteří nemají prospěch ze současných terapií. Doufáme také, že využijeme tuto neurologickou techniku ​​k lepšímu pochopení příčiny SD a cest řeči. Toto nové chápání může v budoucnu vést k novým lékařským (nechirurgickým) léčbám SD.