1型糖尿病およびセリアック病に対する遺伝的感受性に関する新生児スクリーニングと前向き追跡研究 (BABYSCREEN)

BABYSCREEN プロジェクトの目的は、HLA によって T1D および/または CeD に対する感受性を示す新生児を一般集団から特定し、そのような小児の疾患関連自己抗体の出現と臨床疾患を 1 ～ 3 歳まで観察することです。年。 この計画は、ヘルシンキ首都圏にある 2 つの分娩病院のいずれかで生まれた、母親の同意を得たすべての乳児を検査することです。 ヘルシンキのウィメンズ病院とエスポーのジョルヴィ病院。 妊娠中の両親にはこの研究について知らされ、赤ちゃんの誕生後に研究に参加するよう招待されます。 妊娠中の女性は、女性のウェブサイト (https://www.terveyskyla.fi/naistalo) を通じて参加に対する電子同意を得るように求められます。 または、両親が研究について十分に理解した後、紙に書かれた書面によるインフォームドコンセント。 唯一の参加基準は、母親が署名したインフォームドコンセントです。

審査活動は3年間にわたって実施されます。 ヘルシンキ地域の年間出生数は約13,000人です。 少なくとも 80% の保護者が研究への参加にインフォームドコンセントを与えることが予想されます。 したがって、約31,200人の新生児がT1DおよびCeDに対する遺伝的感受性についてスクリーニングされることになる。 以下の HLA 遺伝子型は、T1D の素因を示します: (i) 高リスク遺伝子型 (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/DRB1*04:01/2/4/5;)-DQA1*03-DQB1* 03:02; (ii) 中等度にリスクが増加した遺伝子型 DRB1*04:01/2/5-DQA1*03-DQB1*03:02/中立ハプロタイプ。 (iii) わずかにリスクが高い遺伝子型 (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/ (DR9)-DQA1*03-DQB1*03:03; (iv) DR4 ホモ接合性 DRB1*04:01/2/4/5)-DQA1*03-DQB1*03:02/DRB1*04:01/2/4/5)-DQA1*03-DQB1*03:02 ; (v) DR3 ホモ接合性 (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/(DR3)-DQA1*05-DQB1*02。 CeDに対する遺伝的感受性を持つ人々をカバーするために、DR3-DQ2ハプロタイプを含む他のすべての遺伝子型も特定されます。 フィンランドの幼児におけるその割合は14%です。 このスクリーニングプロトコルでは、スクリーニングされた乳児の 23.5% がリスクのある子供であることが特定され、T1D については 64.6%、CeD については 90% 以上の感度があります。 約9.5％がT1Dに対するHLA感受性を有し、さらに14％がCeDに対する素因を有する。 同意率が80%と予想される場合、HLAによって規定されたT1Dの素因を持つ約988人の参加者（そのうち約370人はCeDに対する感受性も有する）と、HLAによってCeDのみに対する感受性を持つ参加者1,456人が毎年最終的に終了することになる。 さらに、後に臍帯血から DNA が抽出され、T1D および/または CeD のリスク増加をもたらす HLA 遺伝子領域外の遺伝子が特定されます。

素因となるHLA遺伝子型を持つ赤ちゃんのいる家族は、予測的自己抗体の出現を追跡するよう勧められます。 遺伝的にT1Dのリスクがある参加者は、保護者の同意を得て毎年4種類の糖尿病予測自己抗体の検査を受け、1～3歳まで追跡調査される。 参加者が所定の年齢で 1 つ以上の自己抗体検査で陽性反応を示した場合、最初の陽性サンプルから 2 か月以内に 2 回目のサンプルに招待されます。 小児が複数（2つ以上）の自己抗体検査で陽性となった場合、血糖異常を診断または除外するためにHbA1cが分析され、経口耐糖能検査が実施されます。 血糖異常の参加者は、継続的なモニタリングのために、T1D の子供たちを世話している小児科病棟に紹介されます。

CeDのリスクがある参加者は、1歳と3歳のときに組織トランスグルタミナーゼ抗体（tTGA）のスクリーニングを受けます。 小児がそのような自己抗体検査で陽性反応を示した場合、筋内膜抗体が分析されます。 両方の自己抗体検査で陽性となった小児は、相談のために小児消化器科医に紹介されます。

このプロジェクトの目的の 1 つは、臨床的 T1D に進行する参加者の糖尿病性ケトアシドーシスを予防し、CeD の発症を早期に診断して合併症を防ぐことです。 これは、2 つの一般的な小児慢性疾患の早期集団ベースのスクリーニングによって達成される潜在的な利点の実証プロジェクトとしても機能します。

スクリーニング研究の参加者から次の情報が収集されます。在胎週数、分娩経路、性別、出生体重と身長、頭囲、アプガースコア。 さらに、家族に自己免疫疾患があると、他の家族のT1Dおよび/またはCeDのリスクが高まるため、家族の自己免疫疾患に関する情報は、研究の開始時と最後の研究訪問時に電子アンケートによって収集されます。 追跡調査では参加者の成長が監視されます。

T1Dのリスクがある人は、T1Dを予測する4つの生化学的自己抗体、すなわちインスリン自己抗体（IAA）およびグルタミン酸デカルボキシラーゼに対する抗体（GADA）、島抗原2（IA-2A）および亜鉛トランスポーター8（ZnT8A）について毎年スクリーニングされる。 これらの自己抗体は、特異的な放射性結合アッセイで分析されます。 参加者が所定の年齢で 1 つ以上の自己抗体検査で陽性反応を示した場合、最初の陽性サンプルから 2 か月以内に 2 回目のサンプルに招待されます。 複数（2つ以上）の自己抗体の陽性が確認された参加者は、血糖異常の兆候を評価するための新たな来院に招待されます。 HbA1c サンプルが採取され、2 時間の経口耐糖能検査が実行されます。 小児に血糖異常の兆候がある場合は、継続的な経過観察のために、T1D 患者を担当する小児科病棟に紹介されます。 最後のフォローアップサンプルでT1D関連自己抗体の陽性が確認された参加者は、3年後にT1D関連自己抗体を評価するために再度来院するよう招待されます。

CeDの素因のある小児は、1歳または1歳と3歳の時点でIgAおよびIgGクラスのtTGAについて分析されます。 小児の検査結果が明らかに tTGA 陽性である場合、陽性サンプルは筋内膜抗体について分析されます。 参加者が両方の自己抗体を持っている場合、十二指腸生検を検討するために小児消化器科医に紹介されます。 最後のフォローアップサンプルでtTGA陽性が確認された参加者は、3年後にCeD関連自己抗体を評価するために再度来院するよう招待される。