Screening neonatale per la suscettibilità genetica al diabete di tipo 1 e alla malattia celiaca e studio prospettico di follow-up (BABYSCREEN)

Lo scopo del progetto BABYSCREEN è identificare i neonati con suscettibilità HLA-conferita a T1D e/o CeD dalla popolazione generale e osservare tali bambini per la comparsa di autoanticorpi associati alla malattia e malattia clinica fino all'età di 1-3 anni anni. Il piano è quello di sottoporre a screening tutti i bambini con il consenso materno nati in uno dei due ospedali per il parto nell'area metropolitana di Helsinki, ad es. Women's Hospital di Helsinki e Jorvi Hospital di Espoo. I futuri genitori saranno informati sullo studio e invitati durante la gravidanza a partecipare allo studio dopo la nascita del loro bambino. Alla donna incinta viene chiesto di dare il suo consenso elettronico alla partecipazione attraverso il sito Web delle donne (https://www.terveyskyla.fi/naistalo) o un consenso informato scritto su carta dopo che entrambi i genitori hanno preso conoscenza dello studio. L'unico criterio di inclusione sarà il consenso informato firmato dalla madre.

L'attività di screening si svolgerà nell'arco di 3 anni. Il numero annuo di nascite nella regione di Helsinki è di circa 13.000. Si prevede che almeno l'80% dei genitori dia il proprio consenso informato alla partecipazione allo studio. Di conseguenza, circa 31.200 neonati verrebbero sottoposti a screening per la suscettibilità genetica a T1D e CeD. I seguenti genotipi HLA rappresentano quelli che predispongono al T1D: (i) il genotipo ad alto rischio (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/DRB1*04:01/2/4/5;)-DQA1*03-DQB1* 03:02; (ii) il genotipo a rischio moderatamente aumentato DRB1*04:01/2/5-DQA1*03-DQB1*03:02/aplotipo neutro; (iii) il genotipo a rischio leggermente aumentato (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/ (DR9)-DQA1*03-DQB1*03:03; (iv) Omozigosi DR4 DRB1*04:01/2/4/5)-DQA1*03-DQB1*03:02/DRB1*04:01/2/4/5)-DQA1*03-DQB1*03: 02 ; e (v) omozigosi DR3 (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/(DR3)-DQA1*05-DQB1*02. Per coprire quelli con suscettibilità genetica alla CeD saranno identificati anche tutti gli altri genotipi compreso l'aplotipo DR3-DQ2. La loro percentuale tra i bambini finlandesi è del 14%. Questo protocollo di screening che identifica il 23,5% dei neonati sottoposti a screening come bambini a rischio ha una sensibilità del 64,6% per T1D e di oltre il 90% per CeD. Circa il 9,5% porterà la suscettibilità HLA al T1D e un'ulteriore predisposizione del 14% al CeD. Con un tasso di consenso previsto dell'80%, circa 988 partecipanti con predisposizione HLA definita al T1D (circa 370 dei quali hanno anche suscettibilità al CeD) e 1.456 partecipanti con suscettibilità HLA conferita solo al CeD verrebbero eliminati ogni anno. Inoltre, il DNA verrà successivamente estratto dal sangue del cordone ombelicale per identificare i geni al di fuori della regione del gene HLA che conferiscono un aumentato rischio di T1D e/o CeD.

Le famiglie con un bambino portatore di un genotipo HLA predisponente sono invitate al follow-up per la comparsa di autoanticorpi predittivi. I partecipanti geneticamente a rischio di T1D saranno sottoposti a screening con il consenso dei tutori ogni anno per quattro autoanticorpi predittivi del diabete e seguiti fino a 1-3 anni di età. Se un partecipante risulta positivo per uno o più autoanticorpi a una determinata età, sarà invitato per un secondo campione entro 2 mesi dal primo campione positivo. Se un bambino risulta positivo per più (≥ 2) autoanticorpi, verrà analizzata l'HbA1c e verrà eseguito un test di tolleranza al glucosio orale per diagnosticare o escludere la disglicemia. I partecipanti con disglicemia verranno indirizzati a un'unità pediatrica che si prende cura dei bambini con T1D per il monitoraggio continuo.

I partecipanti a rischio di CeD sono sottoposti a screening per gli anticorpi transglutaminasi tissutale (tTGA) all'età di 1 e 3 anni. Se un bambino risulta positivo a tali autoanticorpi, verranno analizzati gli anticorpi dell'endomisio. I bambini che risultano positivi per entrambi gli autoanticorpi verranno indirizzati a un gastroenterologo pediatrico per un consulto.

Uno degli obiettivi di questo progetto è prevenire la chetoacidosi diabetica in quei partecipanti che progrediscono verso il T1D clinico e diagnosticare precocemente lo sviluppo di CeD per prevenirne le complicanze. Questo serve anche come progetto dimostrativo per i potenziali benefici ottenuti con lo screening precoce basato sulla popolazione di due disturbi infantili cronici comuni.

Le seguenti informazioni saranno raccolte dai partecipanti allo studio di screening; età gestazionale, via del parto, sesso, peso e lunghezza alla nascita, circonferenza cranica e punteggio di Apgar. Inoltre, le informazioni sulle malattie autoimmuni in famiglia saranno raccolte all'inizio dello studio e all'ultima visita di studio tramite questionario elettronico, poiché qualsiasi malattia autoimmune in famiglia aumenta il rischio di T1D e/o CeD in altri membri della famiglia. La crescita sarà monitorata nei partecipanti allo studio di follow-up.

Quelli a rischio di T1D saranno sottoposti a screening ogni anno per i quattro autoanticorpi biochimici che predicono T1D, ovvero autoanticorpi dell'insulina (IAA) e anticorpi contro glutammato decarbossilasi GADA), antigene isolotto 2 (IA-2A) e trasportatore di zinco 8 (ZnT8A). Questi autoanticorpi vengono analizzati con specifici saggi di radiobinding. Se un partecipante risulta positivo per uno o più autoanticorpi a una determinata età, sarà invitato per un secondo campione entro 2 mesi dal primo campione positivo. I partecipanti con positività confermata per autoanticorpi multipli (≥2), saranno invitati per una nuova visita per valutare possibili segni di disglicemia. Viene prelevato un campione di HbA1c e verrà eseguito un test di tolleranza al glucosio orale di 2 ore. Se il bambino presenta segni di disglicemia, verrà indirizzato a un'unità pediatrica che si prende cura dei pazienti con T1D per il follow-up continuo. I partecipanti con positività confermata per gli autoanticorpi associati al T1D all'ultimo campione di follow-up, saranno invitati a venire a una nuova visita per valutare gli autoanticorpi associati al T1D dopo 3 anni.

I bambini predisposti alla CeD saranno analizzati per tTGA di classe IgA e IgG all'età di 1 o 1 e 3 anni. Se il bambino risulta inequivocabilmente positivo per tTGA, il campione positivo verrà analizzato per gli anticorpi endomisio. Se il partecipante ha entrambi gli autoanticorpi, verrà indirizzato a un gastroenterologi pediatrici per considerazione della biopsia duodenale. I partecipanti con positività confermata per tTGA all'ultimo campione di follow-up, saranno invitati a venire a una nuova visita per valutare gli autoanticorpi associati a CeD dopo 3 anni.