Novorozenecký screening na genetickou náchylnost k diabetu 1. typu a celiakii a prospektivní následná studie (BABYSCREEN)

Cílem projektu BABYSCREEN je identifikovat novorozence s HLA-způsobenou vnímavostí k T1D a/nebo CeD z běžné populace a sledovat u těchto dětí výskyt autoprotilátek souvisejících s onemocněním a klinického onemocnění do věku 1-3 let. let. V plánu je provést screening všech kojenců se souhlasem matky narozených v jedné ze dvou porodních nemocnic v metropolitní oblasti Helsinek, tzn. ženská nemocnice v Helsinkách a nemocnice Jorvi v Espoo. Budoucí rodiče budou o studii informováni a během těhotenství budou pozváni k účasti na studii po narození jejich dítěte. Těhotná žena je požádána o udělení elektronického souhlasu s účastí prostřednictvím webové stránky pro ženy (https://www.terveyskyla.fi/naistalo) nebo písemný informovaný souhlas na papíře poté, co se oba rodiče seznámili se studií. Jediným kritériem pro zařazení bude informovaný souhlas podepsaný matkou.

Screeningová činnost bude probíhat po dobu 3 let. Roční počet porodů v regionu Helsinek je asi 13 000. Očekává se, že alespoň 80 % rodičů dá svůj informovaný souhlas s účastí ve studii. V souladu s tím by asi 31 200 novorozenců bylo vyšetřeno na genetickou náchylnost k T1D a CeD. Následující genotypy HLA představují ty predisponující k T1D: (i) vysoce rizikový genotyp (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/DRB1*04:01/2/4/5;)-DQA1*03-DQB1* 03:02; (ii) genotyp se středně zvýšeným rizikem DRB1*04:01/2/5-DQA1*03-DQB1*03:02/neutrální haplotyp; (iii) genotyp s mírně zvýšeným rizikem (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/ (DR9)-DQA1*03-DQB1*03:03; (iv) DR4 homozygotnost DRB1*04:01/2/4/5)-DQA1*03-DQB1*03:02/DRB1*04:01/2/4/5)-DQA1*03-DQB1*03: 02 ; a (v) DR3 homozygotnost (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/(DR3)-DQA1*05-DQB1*02. Pro pokrytí těch s genetickou náchylností k CeD budou identifikovány také všechny ostatní genotypy včetně haplotypu DR3-DQ2. Jejich podíl mezi finskými kojenci je 14 %. Tento screeningový protokol identifikující 23,5 % vyšetřovaných kojenců jako rizikové děti má senzitivitu 64,6 % pro T1D a více než 90 % pro CeD. Přibližně 9,5 % bude mít HLA náchylnost k T1D a dalších 14 % predispozici k CeD. S očekávanou mírou souhlasu ve výši 80 % by každý rok skončilo přibližně 988 účastníků s HLA-definovanou predispozicí k T1D (asi 370 z nich má také citlivost k CeD) a 1 456 účastníků s vnímavostí způsobenou HLA pouze k CeD. Kromě toho bude DNA později extrahována z pupečníkové krve, aby se identifikovaly geny mimo oblast genu HLA, které zvyšují riziko T1D a/nebo CeD.

Rodiny s dítětem nesoucím predisponující genotyp HLA jsou vyzvány ke sledování pro výskyt prediktivních autoprotilátek. Účastníci geneticky ohrožení T1D budou se souhlasem opatrovníků každoročně vyšetřováni na čtyři prediktivní autoprotilátky diabetu a sledováni do 1-3 let věku. Pokud má účastník v daném věku pozitivní test na jednu nebo více autoprotilátek, bude pozván na druhý odběr do 2 měsíců od prvního pozitivního vzorku. Pokud je test dítěte pozitivní na více (≥ 2) autoprotilátky, bude analyzován HbA1c a provede se orální glukózový toleranční test k diagnostice nebo vyloučení dysglykémie. Dysglykemičtí účastníci budou odesláni na pediatrickou jednotku, která se stará o děti s T1D, k dalšímu sledování.

Účastníci s rizikem CeD jsou vyšetřováni na protilátky proti tkáňové transglutamináze (tTGA) ve věku 1 a 3 let. Pokud je u dítěte test na takové autoprotilátky pozitivní, budou analyzovány endomysiální protilátky. Děti s pozitivním nálezem obou autoprotilátek budou odeslány ke konzultaci dětskému gastroenterologovi.

Jedním z cílů tohoto projektu je prevence diabetické ketoacidózy u těch účastníků, kteří progredují do klinického T1D, a včasné diagnostikování rozvoje CeD, aby se předešlo jeho komplikacím. Slouží také jako demonstrační projekt potenciálních přínosů dosažených včasným populačním screeningem dvou běžných chronických dětských poruch.

Následující informace budou shromážděny od účastníků screeningové studie; gestační věk, způsob porodu, pohlaví, porodní hmotnost a délka, obvod hlavy a Apgar skóre. Kromě toho budou na začátku studie a při poslední studijní návštěvě shromážděny informace o autoimunitních onemocněních v rodině elektronickým dotazníkem, protože jakékoli autoimunitní onemocnění v rodině zvyšuje riziko T1D a/nebo CeD u ostatních členů rodiny. Růst bude sledován u účastníků následné studie.

U osob ohrožených T1D bude každoročně prováděn screening na čtyři biochemické autoprotilátky predikující T1D, tj. inzulínové autoprotilátky (IAA) a protilátky proti glutamát dekarboxyláze GADA, ostrůvkový antigen 2 (IA-2A) a transportér zinku 8 (ZnT8A). Tyto autoprotilátky jsou analyzovány pomocí specifických radiovazebných testů. Pokud má účastník v daném věku pozitivní test na jednu nebo více autoprotilátek, bude pozván na druhý odběr do 2 měsíců od prvního pozitivního vzorku. Účastníci s potvrzenou pozitivitou na mnohočetné (≥2) autoprotilátky budou pozváni na novou návštěvu za účelem posouzení možných známek dysglykémie. Odebere se vzorek HbA1c a provede se 2hodinový orální glukózový toleranční test. Pokud má dítě známky dysglykémie, bude odesláno na pediatrickou jednotku, která pečuje o pacienty s T1D, k dalšímu sledování. Účastníci s potvrzenou pozitivitou na autoprotilátky asociované s T1D v posledním kontrolním vzorku budou pozváni k nové návštěvě za účelem hodnocení autoprotilátek asociovaných s T1D po 3 letech.

Děti predisponované k CeD budou analyzovány na IgA a IgG třídy tTGA ve věku 1 nebo 1 a 3 roky. Pokud je test dítěte jednoznačně pozitivní na tTGA, bude pozitivní vzorek analyzován na endomysiální protilátky. Pokud má účastník obě autoprotilátky, bude odeslán k dětskému gastroenterologovi k posouzení duodenální biopsie. Účastníci s potvrzenou pozitivitou na tTGA v posledním kontrolním vzorku budou pozváni k nové návštěvě za účelem hodnocení autoprotilátek spojených s CeD po 3 letech.