新生儿 1 型糖尿病和乳糜泻遗传易感性筛查及前瞻性随访研究 (BABYSCREEN)

BABYSCREEN 项目的目的是从普通人群中识别 HLA 赋予的 T1D 和/或 CeD 易感性的新生儿，并观察这些儿童在 1-3 岁时是否出现与疾病相关的自身抗体和临床疾病年。 该计划是对所有在赫尔辛基大都会地区两家分娩医院之一出生并征得母亲同意的婴儿进行筛查，即 赫尔辛基的妇女医院和埃斯波的 Jorvi 医院。 准父母将被告知这项研究，并在怀孕期间被邀请在他们的孩子出生后参加这项研究。 要求孕妇通过妇女网站 (https://www.terveyskyla.fi/naistalo) 以电子方式同意参与 或在父母双方熟悉该研究后签署书面知情同意书。 唯一的纳入标准是母亲签署的知情同意书。

筛选活动将在 3 年期间进行。 赫尔辛基地区每年的出生人数约为 13,000 人。 预计至少 80% 的父母会在知情的情况下同意参与该研究。 因此，将对大约 31,200 名新生儿进行 T1D 和 CeD 遗传易感性筛查。 以下 HLA 基因型代表那些易患 T1D 的基因型：(i) 高危基因型 (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/DRB1*04:01/2/4/5;)-DQA1*03-DQB1* 03:02； (ii) 中度增加风险基因型 DRB1*04:01/2/5-DQA1*03-DQB1*03:02/中性单倍型； (iii) 轻度增加风险基因型 (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/ (DR9)-DQA1*03-DQB1*03:03； (iv) DR4 纯合子 DRB1*04:01/2/4/5)-DQA1*03-DQB1*03:02/DRB1*04:01/2/4/5)-DQA1*03-DQB1*03:02 ; (v) DR3 纯合子 (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/(DR3)-DQA1*05-DQB1*02。 为了涵盖那些对 CeD 具有遗传易感性的人，还将识别所有其他基因型，包括 DR3-DQ2 单倍型。 他们在芬兰婴儿中的比例为 14%。 该筛查方案将 23.5% 的筛查婴儿识别为高危儿童，对 T1D 的敏感性为 64.6%，对 CeD 的敏感性超过 90%。 大约 9.5% 的人携带 HLA 对 T1D 的易感性，另外 14% 的人对 CeD 有易感性。 预计同意率为 80%，每年将结束大约 988 名具有 HLA 定义的 T1D 易感性的参与者（其中约 370 名也对 CeD 易感性）和 1,456 名 HLA 赋予仅对 CeD 易感性的参与者。 此外，稍后将从脐带血中提取 DNA，以识别 HLA 基因区域之外的基因，这些基因会增加患 T1D 和/或 CeD 的风险。

有婴儿携带易感 HLA 基因型的家庭被邀请对预测性自身抗体的出现进行随访。 具有 T1D 遗传风险的参与者将在监护人同意的情况下每年接受四种糖尿病预测性自身抗体的筛查，并随访至 1-3 岁。 如果参与者在特定年龄检测出一种或多种自身抗体呈阳性，他/她将被邀请在第一个阳性样本后的 2 个月内接受第二个样本。 如果儿童的多种（≥ 2 种）自身抗体检测呈阳性，将分析 HbA1c 并进行口服葡萄糖耐量试验以诊断或排除血糖异常。 血糖异常的参与者将被转介到照顾 T1D 儿童的儿科单位进行持续监测。

有 CeD 风险的参与者在 1 岁和 3 岁时接受组织转谷氨酰胺酶抗体 (tTGA) 筛查。 如果儿童的此类自身抗体检测呈阳性，则将分析肌内膜抗体。 两种自身抗体检测均呈阳性的儿童将被转介给儿科胃肠病学家进行咨询。

该项目的一个目标是预防进展为临床 T1D 的参与者发生糖尿病酮症酸中毒，并及早诊断 CeD 的发展以预防其并发症。 这也可以作为一个示范项目，展示对两种常见的慢性儿童疾病进行基于人群的早期筛查所带来的潜在好处。

将从筛选研究的参与者那里收集以下信息；胎龄、分娩途径、性别、出生体重和身长、头围和 Apgar 评分。 此外，将在研究开始时和最后一次研究访问时通过电子问卷收集有关家庭自身免疫性疾病的信息，因为家庭中的任何自身免疫性疾病都会增加其他家庭成员患 T1D 和/或 CeD 的风险。 将在后续研究中监测参与者的生长情况。

那些有患 T1D 风险的人每年将接受四种预测 T1D 的生化自身抗体的筛查，即胰岛素自身抗体 (IAA) 和谷氨酸脱羧酶 GADA 抗体、胰岛抗原 2 (IA-2A) 和锌转运蛋白 8 (ZnT8A)。 这些自身抗体用特定的放射性结合测定法进行分析。 如果参与者在特定年龄检测出一种或多种自身抗体呈阳性，他/她将被邀请在第一个阳性样本后的 2 个月内接受第二个样本。 确认对多种（≥2）自身抗体呈阳性的参与者将被邀请进行新的访问，以评估可能的血糖异常迹象。 采集 HbA1c 样本并进行 2 小时的口服葡萄糖耐量试验。 如果孩子有血糖异常的迹象，他/她将被转介到照顾 1 型糖尿病患者的儿科病房进行持续随访。 在最后一次随访样本中确认 T1D 相关自身抗体呈阳性的参与者将被邀请在 3 年后进行新的访问以评估 T1D 相关自身抗体。

易患 CeD 的儿童将在 1 岁或 1 岁和 3 岁时接受 IgA 和 IgG 类 tTGA 分析。 如果孩子的 tTGA 测试明确呈阳性，将对阳性样本进行肌内膜抗体分析。 如果参与者有两种自身抗体，她/他将被转介给儿科胃肠病学家，以考虑进行十二指肠活检。 在最后一次随访样本中确认 tTGA 呈阳性的参与者将被邀请在 3 年后进行新的访问以评估 CeD 相关自身抗体。