Triagem neonatal para suscetibilidade genética ao diabetes tipo 1 e doença celíaca e estudo prospectivo de acompanhamento (BABYSCREEN)

O objetivo do projeto BABYSCREEN é identificar recém-nascidos com suscetibilidade conferida por HLA a T1D e/ou CeD da população em geral e observar essas crianças quanto ao aparecimento de autoanticorpos associados à doença e doença clínica até a idade de 1-3 anos. O plano é examinar todos os bebês com consentimento materno nascidos em um dos dois hospitais de parto na área metropolitana de Helsinque, ou seja, Hospital da Mulher em Helsinque e Hospital Jorvi em Espoo. Os futuros pais serão informados sobre o estudo e convidados durante a gravidez a participar do estudo após o nascimento de seu bebê. Solicita-se à gestante que dê seu consentimento eletrônico para participação através do site da Mulher (https://www.terveyskyla.fi/naistalo) ou um consentimento informado por escrito em papel depois que ambos os pais se familiarizarem com o estudo. O único critério de inclusão será o consentimento informado assinado pela mãe.

A atividade de triagem será realizada durante um período de 3 anos. O número anual de nascimentos na região de Helsinque é de cerca de 13.000. Espera-se que pelo menos 80% dos pais dêem seu consentimento informado para a participação no estudo. Assim, cerca de 31.200 recém-nascidos seriam rastreados quanto à suscetibilidade genética para DM1 e CeD. Os seguintes genótipos HLA representam aqueles que predispõem ao DM1: (i) o genótipo de alto risco (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/DRB1*04:01/2/4/5;)-DQA1*03-DQB1* 03:02; (ii) o genótipo de risco moderadamente aumentado DRB1*04:01/2/5-DQA1*03-DQB1*03:02/haplótipo neutro; (iii) o genótipo de risco ligeiramente aumentado (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/ (DR9)-DQA1*03-DQB1*03:03; (iv) Homozigose DR4 DRB1*04:01/2/4/5)-DQA1*03-DQB1*03:02/DRB1*04:01/2/4/5)-DQA1*03-DQB1*03: 02 ; e (v) homozigotia DR3 (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/(DR3)-DQA1*05-DQB1*02. Para cobrir aqueles com suscetibilidade genética ao CeD, todos os outros genótipos, incluindo o haplótipo DR3-DQ2, serão identificados. Sua proporção entre os bebês finlandeses é de 14%. Este protocolo de triagem que identifica 23,5% dos bebês triados como crianças em risco tem uma sensibilidade de 64,6% para DM1 e mais de 90% para CeD. Cerca de 9,5% carregam a suscetibilidade HLA para DM1 e uma predisposição adicional de 14% para CeD. Com uma taxa de consentimento esperada de 80%, aproximadamente 988 participantes com predisposição definida por HLA para DM1 (cerca de 370 deles tendo também suscetibilidade para CeD) e 1.456 participantes com suscetibilidade conferida por HLA apenas para CeD seriam encerrados a cada ano. Além disso, o DNA será posteriormente extraído do sangue do cordão umbilical para identificar genes fora da região do gene HLA, conferindo maior risco de DM1 e/ou CeD.

As famílias com um bebê portador de um genótipo HLA predisponente são convidadas a acompanhar o aparecimento de autoanticorpos preditivos. Os participantes geneticamente em risco para DM1 serão rastreados com o consentimento dos responsáveis ​​anualmente para quatro autoanticorpos preditivos de diabetes e acompanhados até 1-3 anos de idade. Se um participante testar positivo para um ou mais autoanticorpos em uma determinada idade, ele/ela será convidado para uma segunda amostra dentro de 2 meses a partir da primeira amostra positiva. Se uma criança testar positivo para múltiplos (≥ 2) autoanticorpos, a HbA1c será analisada e um teste oral de tolerância à glicose será realizado para diagnosticar ou excluir disglicemia. Os participantes com disglicemia serão encaminhados para uma unidade pediátrica que cuida de crianças com DM1 para monitoramento contínuo.

Os participantes em risco de CeD são rastreados para anticorpos de transglutaminase tecidual (tTGA) na idade de 1 e 3 anos. Se uma criança testar positivo para esses autoanticorpos, os anticorpos endomisiais serão analisados. As crianças com resultado positivo para ambos os autoanticorpos serão encaminhadas a um gastroenterologista pediátrico para consulta.

Um dos objetivos deste projeto é prevenir a cetoacidose diabética nos participantes que evoluem para DM1 clínico e diagnosticar precocemente o desenvolvimento de CeD para prevenir suas complicações. Isso também serve como um projeto de demonstração dos benefícios potenciais alcançados com a triagem populacional precoce de dois distúrbios crônicos comuns da infância.

As seguintes informações serão coletadas dos participantes no estudo de triagem; idade gestacional, via de parto, sexo, peso e comprimento ao nascer, perímetro cefálico e índice de Apgar. Além disso, informações sobre doenças autoimunes na família serão coletadas no início do estudo e na última visita do estudo por meio de questionário eletrônico, uma vez que qualquer doença autoimune na família aumenta o risco de DM1 e/ou CeD em outros membros da família. O crescimento será monitorado nos participantes no estudo de acompanhamento.

Aqueles em risco de DM1 serão rastreados anualmente para os quatro autoanticorpos bioquímicos que preveem DM1, ou seja, autoanticorpos de insulina (IAA) e anticorpos para glutamato descarboxilase GADA), antígeno de ilhota 2 (IA-2A) e transportador de zinco 8 (ZnT8A). Esses autoanticorpos são analisados ​​com ensaios de radioligação específicos. Se um participante testar positivo para um ou mais autoanticorpos em uma determinada idade, ele/ela será convidado para uma segunda amostra dentro de 2 meses a partir da primeira amostra positiva. Os participantes com positividade confirmada para múltiplos (≥2) autoanticorpos, serão convocados para nova consulta para avaliação de possíveis sinais de disglicemia. Uma amostra de HbA1c é coletada e um teste oral de tolerância à glicose de 2 horas será realizado. Se a criança apresentar sinais de disglicemia, ela será encaminhada para uma unidade pediátrica que atende pacientes com DM1 para acompanhamento contínuo. Os participantes com positividade confirmada para autoanticorpos associados a DM1 na última amostra de acompanhamento serão convidados para uma nova consulta para avaliação de autoanticorpos associados a DM1 após 3 anos.

As crianças predispostas a CeD serão analisadas para tTGA das classes IgA e IgG com 1 ou 1 e 3 anos de idade. Se o teste da criança for inequivocamente positivo para tTGA, a amostra positiva será analisada para anticorpos endomisiais. Se o participante tiver ambos os autoanticorpos, ele/ela será encaminhado a um gastroenterologista pediátrico para consideração de biópsia duodenal. Os participantes com positividade confirmada para tTGA na última amostra de acompanhamento serão convidados para uma nova consulta para avaliação de autoanticorpos associados à CeD após 3 anos.