Neugeborenen-Screening auf genetische Anfälligkeit für Typ-1-Diabetes und Zöliakie und prospektive Folgestudie (BABYSCREEN)

Das Ziel des BABYSCREEN-Projekts besteht darin, Neugeborene mit HLA-bedingter Anfälligkeit für T1D und/oder CeD aus der Allgemeinbevölkerung zu identifizieren und diese Kinder bis zum Alter von 1–3 Jahren auf das Auftreten krankheitsassoziierter Autoantikörper und klinischer Erkrankungen zu beobachten Jahre. Geplant ist, alle Säuglinge mit Einverständnis der Mutter zu untersuchen, die in einem der beiden Entbindungskrankenhäuser im Großraum Helsinki geboren wurden, d. h. Frauenkrankenhaus in Helsinki und Jorvi-Krankenhaus in Espoo. Die werdenden Eltern werden über die Studie informiert und während der Schwangerschaft eingeladen, nach der Geburt ihres Kindes an der Studie teilzunehmen. Die schwangere Frau wird gebeten, ihre elektronische Einwilligung zur Teilnahme über die Frauen-Website (https://www.terveyskyla.fi/naistalo) zu erteilen. oder eine schriftliche Einverständniserklärung in Papierform, nachdem sich beide Elternteile mit der Studie vertraut gemacht haben. Das einzige Einschlusskriterium ist die von der Mutter unterzeichnete Einverständniserklärung.

Die Screening-Aktivität wird über einen Zeitraum von drei Jahren durchgeführt. Die jährliche Zahl der Geburten in der Region Helsinki beträgt etwa 13.000. Es wird erwartet, dass mindestens 80 % der Eltern ihr Einverständnis zur Teilnahme an der Studie geben. Dementsprechend würden etwa 31.200 Neugeborene auf genetische Anfälligkeit für T1D und CeD untersucht. Die folgenden HLA-Genotypen repräsentieren diejenigen, die für T1D prädisponieren: (i) der Hochrisiko-Genotyp (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/DRB1*04:01/2/4/5;)-DQA1*03-DQB1* 03:02; (ii) der mäßig erhöhte Risiko-Genotyp DRB1*04:01/2/5-DQA1*03-DQB1*03:02/neutraler Haplotyp; (iii) der Genotyp mit leicht erhöhtem Risiko (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/ (DR9)-DQA1*03-DQB1*03:03; (iv) DR4-Homozygotie (DRB1*04:01/2/4/5)-DQA1*03-DQB1*03:02/DRB1*04:01/2/4/5)-DQA1*03-DQB1*03: 02 ; und (v) DR3-Homozygotie (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/(DR3)-DQA1*05-DQB1*02. Um diejenigen mit genetischer Anfälligkeit für CeD abzudecken, werden auch alle anderen Genotypen einschließlich des DR3-DQ2-Haplotyps identifiziert. Ihr Anteil an den finnischen Säuglingen beträgt 14 %. Dieses Screening-Protokoll identifiziert 23,5 % der untersuchten Säuglinge als Risikokinder und weist eine Sensitivität von 64,6 % für T1D und mehr als 90 % für CeD auf. Bei etwa 9,5 % besteht eine HLA-Anfälligkeit für T1D und bei weiteren 14 % eine Veranlagung für CeD. Bei einer erwarteten Zustimmungsrate von 80 % würden jedes Jahr etwa 988 Teilnehmer mit HLA-definierter Prädisposition für T1D (ca. 370 davon mit einer Anfälligkeit für CeD) und 1.456 Teilnehmer mit HLA-bedingter Anfälligkeit für nur CeD in die Studie aufgenommen. Darüber hinaus wird später DNA aus Nabelschnurblut extrahiert, um Gene außerhalb der HLA-Genregion zu identifizieren, die ein erhöhtes Risiko für T1D und/oder CeD mit sich bringen.

Familien mit einem Baby, das einen prädisponierenden HLA-Genotyp trägt, werden gebeten, eine Nachuntersuchung auf das Auftreten prädiktiver Autoantikörper durchzuführen. Die Teilnehmer, bei denen ein genetisches Risiko für T1D besteht, werden mit Zustimmung der Erziehungsberechtigten jährlich auf vier Diabetes-prädiktive Autoantikörper untersucht und bis zum Alter von 1–3 Jahren nachbeobachtet. Wenn ein Teilnehmer in einem bestimmten Alter positiv auf einen oder mehrere Autoantikörper getestet wird, wird er/sie innerhalb von 2 Monaten nach der ersten positiven Probe zu einer zweiten Probe eingeladen. Wenn ein Kind positiv auf mehrere (≥ 2) Autoantikörper getestet wird, wird HbA1c analysiert und ein oraler Glukosetoleranztest durchgeführt, um eine Dysglykämie zu diagnostizieren oder auszuschließen. Teilnehmer mit Dysglykämie werden zur weiteren Überwachung an eine pädiatrische Abteilung überwiesen, die sich um Kinder mit Typ-1-Diabetes kümmert.

Die für CeD gefährdeten Teilnehmer werden im Alter von 1 und 3 Jahren auf Gewebetransglutaminase-Antikörper (tTGA) untersucht. Wenn ein Kind positiv auf solche Autoantikörper getestet wird, werden endomysiale Antikörper analysiert. Kinder, bei denen beide Autoantikörper positiv getestet wurden, werden zur Konsultation an einen pädiatrischen Gastroenterologen überwiesen.

Ein Ziel dieses Projekts besteht darin, die diabetische Ketoazidose bei den Teilnehmern zu verhindern, die zum klinischen Typ-1-Diabetes übergehen, und die Entwicklung eines CeD frühzeitig zu diagnostizieren, um dessen Komplikationen vorzubeugen. Dies dient auch als Demonstrationsprojekt für die potenziellen Vorteile, die mit einem frühen bevölkerungsbasierten Screening zweier häufiger chronischer Erkrankungen im Kindesalter erzielt werden.

Die folgenden Informationen werden von den Teilnehmern der Screening-Studie gesammelt; Gestationsalter, Geburtsweg, Geschlecht, Geburtsgewicht und -länge, Kopfumfang und Apgar-Score. Darüber hinaus werden zu Beginn der Studie und beim letzten Studienbesuch per elektronischem Fragebogen Informationen zu Autoimmunerkrankungen in der Familie erhoben, da jede Autoimmunerkrankung in der Familie das Risiko für T1D und/oder CeD bei anderen Familienmitgliedern erhöht. Das Wachstum wird bei den Teilnehmern der Folgestudie überwacht.

Personen mit einem Risiko für T1D werden jährlich auf die vier biochemischen Autoantikörper untersucht, die T1D vorhersagen, d. h. Insulin-Autoantikörper (IAA) und Antikörper gegen Glutamat-Decarboxylase (GADA), Inselantigen 2 (IA-2A) und Zinktransporter 8 (ZnT8A). Diese Autoantikörper werden mit spezifischen Radiobindungstests analysiert. Wenn ein Teilnehmer in einem bestimmten Alter positiv auf einen oder mehrere Autoantikörper getestet wird, wird er/sie innerhalb von 2 Monaten nach der ersten positiven Probe zu einer zweiten Probe eingeladen. Teilnehmer mit bestätigter Positivität für mehrere (≥2) Autoantikörper werden zu einem erneuten Besuch eingeladen, um mögliche Anzeichen einer Dysglykämie zu beurteilen. Es wird eine HbA1c-Probe entnommen und ein zweistündiger oraler Glukosetoleranztest durchgeführt. Wenn das Kind Anzeichen einer Dysglykämie aufweist, wird es zur weiteren Nachsorge an eine pädiatrische Abteilung überwiesen, die sich um Patienten mit Typ-1-Diabetes kümmert. Teilnehmer mit bestätigter Positivität für T1D-assoziierte Autoantikörper bei der letzten Nachuntersuchung werden nach 3 Jahren zu einem erneuten Besuch zur Beurteilung T1D-assoziierter Autoantikörper eingeladen.

Die für CeD prädisponierten Kinder werden im Alter von 1 oder 1 und 3 Jahren auf IgA- und IgG-Klasse-tTGA analysiert. Wenn das Kind eindeutig positiv auf tTGA getestet wird, wird die positive Probe auf endomysiale Antikörper analysiert. Wenn der Teilnehmer beide Autoantikörper aufweist, wird er zur Prüfung einer Zwölffingerdarmbiopsie an einen pädiatrischen Gastroenterologen überwiesen. Teilnehmer mit bestätigter tTGA-Positivität bei der letzten Folgeprobe werden nach 3 Jahren zu einem erneuten Besuch zur Beurteilung CeD-assoziierter Autoantikörper eingeladen.