Badania przesiewowe noworodków pod kątem genetycznej podatności na cukrzycę typu 1 i celiakię oraz prospektywne badanie kontrolne (BABYSCREEN)

Celem projektu BABYSCREEN jest identyfikacja noworodków z podatnością HLA na T1D i/lub CeD z populacji ogólnej oraz obserwacja takich dzieci pod kątem pojawiania się autoprzeciwciał i objawów klinicznych choroby do 1-3 roku życia lata. Planuje się przebadanie wszystkich niemowląt za zgodą matki urodzonych w jednym z dwóch szpitali porodowych w obszarze metropolitalnym Helsinek, tj. Szpital Kobiecy w Helsinkach i Szpital Jorvi w Espoo. Przyszli rodzice zostaną poinformowani o badaniu i zaproszeni w czasie ciąży do udziału w badaniu po urodzeniu dziecka. Kobieta w ciąży jest proszona o wyrażenie elektronicznej zgody na udział za pośrednictwem strony internetowej dla kobiet (https://www.terveyskyla.fi/naistalo) lub pisemna świadoma zgoda na papierze po zapoznaniu się obojga rodziców z badaniem. Jedynym kryterium włączenia będzie świadoma zgoda podpisana przez matkę.

Działanie przesiewowe będzie prowadzone przez okres 3 lat. Roczna liczba urodzeń w regionie Helsinek wynosi około 13 000. Oczekuje się, że co najmniej 80% rodziców wyrazi świadomą zgodę na udział w badaniu. W związku z tym około 31 200 noworodków zostanie przebadanych pod kątem genetycznej podatności na T1D i CeD. Następujące genotypy HLA reprezentują genotypy predysponujące do T1D: (i) genotyp wysokiego ryzyka (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/DRB1*04:01/2/4/5;)-DQA1*03-DQB1* 03:02; (ii) genotyp o umiarkowanie zwiększonym ryzyku DRB1*04:01/2/5-DQA1*03-DQB1*03:02/neutralny haplotyp; (iii) genotyp o nieznacznie zwiększonym ryzyku (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/(DR9)-DQA1*03-DQB1*03:03; (iv) homozygotyczność DR4 DRB1*04:01/2/4/5)-DQA1*03-DQB1*03:02/DRB1*04:01/2/4/5)-DQA1*03-DQB1*03: 02 ; i (v) homozygotyczność DR3 (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/(DR3)-DQA1*05-DQB1*02. Aby objąć osoby z genetyczną podatnością na CeD, zostaną zidentyfikowane również wszystkie inne genotypy, w tym haplotyp DR3-DQ2. Ich odsetek wśród fińskich niemowląt wynosi 14%. Ten protokół przesiewowy identyfikujący 23,5% przebadanych niemowląt jako dzieci z grupy ryzyka ma czułość 64,6% dla T1D i ponad 90% dla CeD. Około 9,5% będzie nosiło podatność HLA na T1D i dodatkowe 14% predyspozycje do CeD. Przy oczekiwanym wskaźniku zgody wynoszącym 80%, około 988 uczestników ze zdefiniowaną przez HLA predyspozycją do T1D (około 370 z nich miało również podatność na CeD) i 1456 uczestników z nadaną przez HLA podatnością tylko na CeD byłoby zakończonych każdego roku. Ponadto DNA zostanie później wyekstrahowane z krwi pępowinowej w celu zidentyfikowania genów poza regionem genu HLA powodującym zwiększone ryzyko T1D i/lub CeD.

Rodziny, których dziecko jest nosicielem predysponującego genotypu HLA, proszone są o obserwację pod kątem pojawienia się predykcyjnych autoprzeciwciał. Uczestnicy genetycznie zagrożeni cukrzycą typu 1 będą co roku poddawani badaniu przesiewowemu za zgodą opiekunów na obecność czterech predykcyjnych autoprzeciwciał cukrzycowych i obserwacji do 1-3 roku życia. W przypadku pozytywnego wyniku testu na jedno lub więcej autoprzeciwciał w danym wieku uczestnik zostanie zaproszony na drugą próbkę w ciągu 2 miesięcy od pierwszej pozytywnej próbki. W przypadku pozytywnego wyniku testu dziecka na obecność wielu (≥ 2) autoprzeciwciał, zostanie przeanalizowana HbA1c i wykonany doustny test obciążenia glukozą w celu zdiagnozowania lub wykluczenia dysglikemii. Uczestnicy z dysglikemią zostaną skierowani na oddział pediatryczny opiekujący się dziećmi z cukrzycą typu 1 w celu dalszego monitorowania.

Uczestnicy zagrożeni CeD są badani przesiewowo pod kątem przeciwciał przeciwko transglutaminazie tkankowej (tTGA) w wieku 1 i 3 lat. Jeśli dziecko uzyska pozytywny wynik na obecność takich autoprzeciwciał, zostaną przeanalizowane przeciwciała śródmięśniowe. Dzieci z pozytywnym wynikiem na obecność obu autoprzeciwciał zostaną skierowane do gastroenterologa dziecięcego w celu konsultacji.

Jednym z celów tego projektu jest zapobieganie cukrzycowej kwasicy ketonowej u tych uczestników, którzy przechodzą do klinicznej T1D oraz wczesne diagnozowanie rozwoju CeD, aby zapobiec jej powikłaniom. Służy to również jako projekt demonstracyjny potencjalnych korzyści osiąganych dzięki wczesnym populacyjnym badaniom przesiewowym dwóch powszechnych przewlekłych zaburzeń wieku dziecięcego.

Od uczestników badania przesiewowego zostaną zebrane następujące informacje; wiek ciążowy, droga porodu, płeć, masa i długość urodzeniowa, obwód głowy oraz punktacja w skali Apgar. Ponadto informacje o chorobach autoimmunologicznych w rodzinie zostaną zebrane na początku badania i podczas ostatniej wizyty studyjnej za pomocą elektronicznego kwestionariusza, ponieważ każda choroba autoimmunologiczna w rodzinie zwiększa ryzyko T1D i/lub CeD u innych członków rodziny. Wzrost będzie monitorowany u uczestników badania uzupełniającego.

Osoby z grupy ryzyka T1D będą corocznie badane pod kątem czterech biochemicznych autoprzeciwciał, które przewidują T1D, tj. autoprzeciwciał insuliny (IAA) i przeciwciał przeciwko dekarboksylazie glutaminianu GADA), antygenu wysp 2 (IA-2A) i transportera cynku 8 (ZnT8A). Te autoprzeciwciała są analizowane za pomocą specyficznych testów wiązania radioaktywnego. W przypadku pozytywnego wyniku testu na jedno lub więcej autoprzeciwciał w danym wieku uczestnik zostanie zaproszony na drugą próbkę w ciągu 2 miesięcy od pierwszej pozytywnej próbki. Uczestnicy z potwierdzonym dodatnim wynikiem dla wielu (≥2) autoprzeciwciał zostaną zaproszeni na nową wizytę w celu oceny ewentualnych objawów dysglikemii. Pobierana jest próbka HbA1c i przeprowadzany jest 2-godzinny doustny test obciążenia glukozą. Jeśli dziecko ma objawy dysglikemii, zostanie skierowane na oddział pediatryczny opiekujący się pacjentami z T1D w celu kontynuacji obserwacji. Uczestnicy z potwierdzonym pozytywnym wynikiem na obecność autoprzeciwciał związanych z T1D w ostatniej próbce kontrolnej zostaną zaproszeni na kolejną wizytę w celu oceny autoprzeciwciał związanych z T1D po 3 latach.

Dzieci predysponowane do CeD będą badane w kierunku IgA i klasy IgG tTGA w wieku 1 lub 1 i 3 lat. Jeśli wynik testu na obecność tTGA u dziecka jest jednoznacznie pozytywny, pobrana próbka zostanie przeanalizowana pod kątem przeciwciał śródmięśniowych. Jeśli uczestnik ma oba autoprzeciwciała, zostanie skierowany do gastroenterologa dziecięcego w celu rozważenia biopsji dwunastnicy. Uczestnicy z potwierdzonym dodatnim wynikiem tTGA w ostatniej próbce kontrolnej zostaną zaproszeni na kolejną wizytę w celu oceny autoprzeciwciał związanych z CeD po 3 latach.