Скрининг новорожденных на генетическую предрасположенность к диабету 1 типа и глютеновой болезни и проспективное последующее исследование (BABYSCREEN)

Целью проекта BABYSCREEN является выявление среди общей популяции новорожденных с обусловленной HLA-генами предрасположенностью к СД1 и/или ЦЭД и наблюдение за такими детьми на предмет появления ассоциированных с заболеванием аутоантител и клинической картины заболевания до 1-3 лет. годы. План состоит в том, чтобы обследовать всех младенцев с согласия матери, родившихся в одном из двух родильных домов в столичном районе Хельсинки, т.е. Женская больница в Хельсинки и больница Йорви в Эспоо. Будущие родители будут проинформированы об исследовании и приглашены во время беременности для участия в исследовании после рождения их ребенка. Беременную женщину просят дать свое электронное согласие на участие через женский веб-сайт (https://www.terveyskyla.fi/naistalo). или письменное информированное согласие на бумаге после ознакомления обоих родителей с исследованием. Единственным критерием включения будет информированное согласие, подписанное матерью.

Скрининговая деятельность будет проводиться в течение 3-х лет. Ежегодное число рождений в районе Хельсинки составляет около 13 000. Ожидается, что не менее 80% родителей дадут информированное согласие на участие в исследовании. Соответственно, около 31 200 новорожденных будут обследованы на генетическую предрасположенность к T1D и CeD. Следующие генотипы HLA представляют людей, предрасполагающих к СД1: (i) генотип высокого риска (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/DRB1*04:01/2/4/5;)-DQA1*03-DQB1* 03:02; (ii) генотип умеренно повышенного риска DRB1*04:01/2/5-DQA1*03-DQB1*03:02/нейтральный гаплотип; (iii) генотип с небольшим повышенным риском (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/ (DR9)-DQA1*03-DQB1*03:03; (iv) Гомозиготность по DR4 DRB1*04:01/2/4/5)-DQA1*03-DQB1*03:02/DRB1*04:01/2/4/5)-DQA1*03-DQB1*03:02 ; и (v) гомозиготность по DR3 (DR3)-DQA1*05-DQB1*02/(DR3)-DQA1*05-DQB1*02. Чтобы охватить лиц с генетической предрасположенностью к CeD, также будут идентифицированы все другие генотипы, включая гаплотип DR3-DQ2. Их доля среди финских младенцев составляет 14%. Этот протокол скрининга, определяющий 23,5% обследованных младенцев как детей из группы риска, имеет чувствительность 64,6% для СД1 и более 90% для КЭД. Около 9,5% будут нести HLA-чувствительность к СД1 и еще 14% будут иметь предрасположенность к ЦЭД. При ожидаемом уровне согласия 80% примерно 988 участников с HLA-определяемой предрасположенностью к СД1 (около 370 из них также имеют предрасположенность к КЭД) и 1456 участников с HLA-предрасположенностью только к КЭД будут заканчивать лечение каждый год. Кроме того, позже из пуповинной крови будет выделена ДНК для идентификации генов за пределами области гена HLA, обусловливающих повышенный риск развития СД1 и/или КЭД.

Семьи с ребенком, имеющим предрасполагающий генотип HLA, приглашаются для последующего наблюдения на предмет появления прогностических аутоантител. Участники, генетически подверженные риску СД1, будут ежегодно с согласия опекунов проходить скрининг на наличие четырех аутоантител, предсказывающих диабет, и наблюдаться до 1-3-летнего возраста. Если участник дает положительный результат на одно или несколько аутоантител в данном возрасте, он / она будет приглашен для второй пробы в течение 2 месяцев с момента получения первой положительной пробы. Если у ребенка положительный результат на множественные (≥ 2) аутоантитела, будет проведен анализ HbA1c и пероральный тест на толерантность к глюкозе для диагностики или исключения дисгликемии. Участники с дисгликемией будут направлены в педиатрическое отделение для детей с СД1 для постоянного наблюдения.

Участники, подверженные риску КЭД, проходят скрининг на антитела к тканевой трансглутаминазе (tTGA) в возрасте 1 и 3 лет. Если ребенок даст положительный результат на такие аутоантитела, будут проанализированы эндомизиальные антитела. Дети с положительным результатом на оба аутоантитела будут направлены к детскому гастроэнтерологу для консультации.

Одной из целей этого проекта является предотвращение диабетического кетоацидоза у тех участников, у которых развивается клиническая форма СД1, и ранняя диагностика развития КЭД для предотвращения его осложнений. Это также служит демонстрацией потенциальных преимуществ, достигаемых с помощью раннего популяционного скрининга двух распространенных хронических заболеваний детского возраста.

Следующая информация будет получена от участников скринингового исследования; срок беременности, путь родоразрешения, пол, масса тела и рост при рождении, окружность головы и оценка по шкале Апгар. Кроме того, информация об аутоиммунных заболеваниях в семье будет собираться в начале исследования и во время последнего исследовательского визита с помощью электронной анкеты, поскольку любое аутоиммунное заболевание в семье увеличивает риск развития СД1 и/или КЭД у других членов семьи. Рост будет отслеживаться у участников в последующем исследовании.

Лица с риском развития СД1 будут ежегодно проходить скрининг на четыре биохимических аутоантитела, предсказывающие СД1, т. е. аутоантитела к инсулину (IAA) и антитела к глутаматдекарбоксилазе GADA), островковый антиген 2 (IA-2A) и переносчик цинка 8 (ZnT8A). Эти аутоантитела анализируют с помощью специфических анализов радиосвязывания. Если участник дает положительный результат на одно или несколько аутоантител в данном возрасте, он / она будет приглашен для второй пробы в течение 2 месяцев с момента получения первой положительной пробы. Участники с подтвержденным положительным результатом на множественные (≥2) аутоантитела будут приглашены на новый визит для оценки возможных признаков дисгликемии. Берут образец HbA1c и проводят 2-часовой пероральный тест на толерантность к глюкозе. Если у ребенка есть признаки дисгликемии, его направят в педиатрическое отделение, где лечат пациентов с СД1, для дальнейшего наблюдения. Участники с подтвержденным положительным результатом на аутоантитела, связанные с T1D, в последнем образце для последующего наблюдения будут приглашены на новый визит для оценки аутоантител, связанных с T1D, через 3 года.

Детей, предрасположенных к КЭД, будут анализировать на IgA и IgG класса tTGA в возрасте 1 или 1 и 3 лет. Если ребенок дает однозначно положительный результат на tTGA, положительный образец будет проанализирован на эндомизиальные антитела. Если у участника есть оба аутоантитела, он / она будет направлен к детскому гастроэнтерологу для рассмотрения биопсии двенадцатиперстной кишки. Участники с подтвержденным положительным результатом на tTGA в последнем контрольном образце будут приглашены на новый визит для оценки аутоантител, связанных с CeD, через 3 года.